CRISPR验证狼疮的遗传因素来自感知RNA病毒基因突变

一个国际研究团队已经确定了一个感应病毒RNA的基因中的DNA突变是自身免疫性疾病狼疮的原因，这一发现为开发新的治疗方法铺平了道路。

　　

一个国际研究小组发现，一个感知病毒RNA的基因的DNA突变是自身免疫性疾病狼疮的原因，这一发现为开发新的治疗方法铺平了道路。

狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，会导致器官和关节炎症，影响运动和皮肤，并导致疲劳。在严重的情况下，症状可能使人衰弱，并发症可能致命。

这种疾病在英国影响着大约5万人，目前还没有治愈的方法，目前的治疗主要是免疫抑制剂，这种抑制剂通过削弱免疫系统来缓解症状。

在今天发表在《Nature》杂志上的研究中，科学家们对一个名叫加布里埃拉的西班牙孩子的DNA进行了全基因组测序，她在7岁时被诊断患有严重的狼疮。如此严重的病例，早期出现症状是罕见的，表明是单一遗传原因。

在澳大利亚国立大学个性化免疫学中心进行的基因分析中，研究人员发现TLR7基因有一个单点突变。通过美国和中国上海仁济医院澳大利亚个性化免疫中心(CACPI)的转诊，他们发现了其他这种基因也发生突变的严重狼疮病例。

为了证实这种突变会导致狼疮，研究小组使用CRISPR基因编辑技术将其导入小鼠体内。这些小鼠随后也患上了这种疾病，并表现出类似的症状，这为TLR7突变是病因提供了证据。这个小鼠模型和这个突变都被加布里埃拉（Gabriela）命名为“kika”，她是这个发现的核心人物。

Carola Vinuesa，澳大利亚个性化免疫学中心的高级作者和首席研究员，CACPI的联合主任，现在克里克的小组领导人说:“寻找有效的狼疮治疗方法是一个巨大的挑战，目前正在使用的免疫抑制剂可能有严重的副作用，使患者更容易感染。在过去的60年里，FDA只批准了一种新的治疗方法。

“这是首次发现TLR7突变会导致狼疮，为该病的一种发病方式提供了明确证据。”

CACPI的联合主任Nan Shen教授补充说:“虽然可能只有一小部分狼疮患者本身有TLR7的变异，但我们确实知道许多患者有TLR7通路过度活跃的迹象。通过确认基因突变和疾病之间的因果关系，我们可以开始寻找更有效的治疗方法。”

研究人员发现的这种突变使TLR7蛋白更容易与一种叫做鸟苷的核酸成分结合，并变得更有活性。这增加了免疫细胞的敏感性，使其更有可能错误地将健康组织识别为外来组织或受损组织，并对其发起攻击。

有趣的是，其他研究表明，导致TLR7变得不那么活跃的突变与一些严重的COVID-19感染病例有关，这突出了健康免疫系统的微妙平衡。

这项研究也有助于解释为什么狼疮在女性中的发病率是男性的10倍。由于TLR7位于X染色体上，雌性有两份该基因，而雄性只有一份。通常，在雌性中，其中一个X染色体是不活跃的，但在染色体的这一部分，第二个副本的沉默往往是不完整的。这意味着该基因发生突变的女性可以拥有两个功能副本。

这项研究的合著者Carmen de Lucas Collantes博士说:“在这个异常严重的病例中，TLR7是导致狼疮的原因，这一发现结束了诊断的漫长旅程，为Gabriela和其他可能受益于这一发现的狼疮患者带来了更有针对性的治疗的希望。”

Gabriela现在是一名青少年，她仍然与研究团队保持联系，她说:“我希望这一发现将给狼疮患者带来希望，让他们感到在这场战斗中他们并不孤单。希望这项研究能继续下去，最终找到一种特殊的治疗方法，使许多患有这种疾病的狼疮战士受益。”

研究人员现在正与制药公司合作，探索以TLR7基因为靶点的现有治疗方法的开发或再利用。他们希望针对这个基因也可以帮助相关疾病的患者。

Collantes补充说:“还有其他系统性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和皮肌炎，它们与狼疮属于同一大类。TLR7也可能在这些情况下发挥作用。”

Carola在弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)建立了一个新实验室，以进一步了解发生在TLR7基因等关键突变下游的致病机制。

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由弗朗西斯·克里克研究所提供