Science：单细胞测序揭示狼疮的分子和遗传关联

　　

系统性红斑狼疮（SLE）是一种异质性的自身免疫性疾病，会影响关节、肾脏、黏膜和血管壁。大约70%至90%的狼疮患者是育龄女性。狼疮分布于世界各地，但与白种人相比，更常见于亚裔、非裔和西班牙裔人群。

在单细胞RNA测序的帮助下，加州大学旧金山分校领导的研究团队梳理了系统性红斑狼疮（SLE）背后的一些过程和调控通路，并分析了特定细胞类型中的基因表达变化。这项研究成果于4月初发表在《Science》杂志上。

共同通讯作者、加州大学旧金山分校的科学家Chun Jimmie Ye认为：“单细胞测序正在改变我们对复杂组织的理解，但其在大量人群中的应用受到了限制。在研究狼疮等复杂的自身免疫性疾病时，大样本量尤其重要。这些疾病的患者表现出多种症状，对现有治疗方法的应答可能存在很大差异。”

研究人员采用一种称为多重单细胞RNA测序（mux-seq）的方法来评估超过120万个外周血单核细胞（PBMC），这些细胞来自162名红斑狼疮患者和99名健康对照。SLE患者在PBMC的组成和状态上表现出差异。淋巴细胞组成分析显示初始CD4+ T细胞减少，而GZMH+ CD8+ T细胞增加。

除了单细胞转录组学方法，他们还采用了T细胞受体测序和基于芯片的基因分型。此外，他们还对五名健康个体的受刺激和未受刺激PBMC开展了单细胞ATAC-seq分析。

“丰富的表观遗传和细胞表型的整合以及对当前转录组学流程的改进无疑将改善SLE的分子表型分析，提高检测细胞类型特异性和细胞背景特异性分子QTL的能力，并提高SLE关联注释的分辨率，”作者写道。

研究人员称，由此产生的数据集突出了SLE样本中特定细胞类型的基因表达变化，同时区分了SLE的两种分子亚型。值得一提的是，分析表明参与者的血统影响了免疫细胞的组成和状态。Ye指出，这可能解释了狼疮易感性和严重程度的差异。

例如，在SLE患者的白细胞中，他们发现I型干扰素刺激基因的表达水平高于正常水平。SLE样本的特征还在于初始CD4+ T细胞减少，而表达GZMH颗粒酶基因的细胞毒性CD8+ T细胞增加。

研究人员表示，SLE的诊断和治疗仍具有挑战性。疾病症状和治疗反应的差异强调了需要改进分子表征。此次检测到的细胞类型特异性表达特征有助于区分患有或未患SLE的个体，而数量性状基因座分析等方法也有助于探索影响自身免疫及其他SLE特征的遗传关联背后的潜在机制。

原文检索

Single-cell RNA-seq reveals cell type–specific molecular and genetic associations to lupus

SCIENCE • 8 Apr 2022 • Vol 376, Issue 6589 • DOI: 10.1126/science.abf1970