类器官与疾病建模：进展与挑战

类器官代表了3D细胞培养的最前沿。与2D培养物相比，它们与组织和器官的相似度更高，这意味着它们能够更好地模拟疾病状态。不过，这方面的研究和应用才刚刚起步，也面临着很多技术上的挑战。关于类器官在疾病建模中的应用，下面我们来听听专家怎么说。

类器官和个性化医疗

利用类器官进行疾病建模的主要目标是实现个性化医疗，也就是说用来自患者的类器官来筛选治疗药物，为每位患者找到最有效的疗法。据康宁公司的高级应用科学家Hilary Sherman介绍，研究人员近期培养出患者来源的类器官，并建立数据库将药物应答与基因表达相关联。

STEMCELL Technologies公司的产品经理Alexander Schlacht表示，研究人员正在使用来源于囊性纤维化患者的类器官来确定他们的最佳治疗方案。“在运用类器官来模拟疾病后，患者的预后和生活质量都得到了明显改善。”

“最近的概念验证工作表明，来源于患者的类肿瘤（tumoroids）可用来鉴定个性化的癌症疗法，”赛默飞世尔科技的高级研发经理Matt Dallas说。“如果这一点能够得到证实，这将是个性化医疗的变革，这种疗法几乎完全依赖基因检测来发现少量可成药的突变。”

类肿瘤方面的研究进展显示出巨大的制药和治疗潜力。Molecular Devices的研究科学家Oksana Sirenko认为：“与细胞系相比，原发性肿瘤的一大特征是具有细胞异质性，这可以在类器官中更好地重现。癌症药物可以杀死某些类型的肿瘤细胞，但无法杀死其他细胞，这导致患者出现耐药性。”

对于某些顽疾来说，患者来源的类肿瘤有望为药物筛选提供更好的模型。“三阴性乳腺癌就是一个很好的例子，这种疾病是出了名的难治，因为它对传统化疗不敏感，”Sirenko说。“目前这些研究仍处于临床前阶段，但它是一个积极发展的领域。”

突破技术上的挑战

当然，类器官在技术上也面临更大的挑战。研究人员发现类器官的重现性、一致性、准确性和可扩展性都比2D细胞培养更具挑战性。类器官的培养也需要更长的时间，比如大脑类器官的培养就需要几个月。

为了促进类器官研究，多家公司都在开发相关的培养基、仪器和操作方案。Sirenko认为必须开发出强大可靠且重现性好的新方法。“Molecular Devices及其他公司正推出新的成像仪，配备更强大的光学设备、共聚焦、水浸和激光器，能够对3D类器官和微组织进行成像，”她说。

类器官的三维性质也带来了独特的培养挑战。康宁负责细胞培养的业务经理Elizabeth Abraham指出：“若缺乏血管，类器官的中心可能会坏死。”她指出了两种血管化方法：体内血管化是将类器官移植到动物模型中，而体外血管化则需要基因编辑、混合细胞培养以及微流控平台的组合。

“将微流控平台与人工智能和传感器技术相结合，可以通过调节温度、氧气和二氧化碳，以及调节培养基的变化来为培养物补充营养，从而更好地推动类器官的成熟，”她解释说。

高通量的药物筛选

未来还需要使用类器官来开发高通量的药物筛选方法。尽管目前人们已经在类器官上开展药物筛选工作，但“通量、稳定性和重现性都需要大大提高，”Sirenko说。“这是一个可以实现的目标，许多科学家都在朝着这个方向努力。”

类器官培养的自动化将有助于实现这一目标。Dallas认为：“液体处理和自动化是类器官培养中的一个新兴领域，它有望减轻培养过程中的一些负担，并将这些模型用于更高通量的应用。”当然，高通量和高内涵的类器官分析还需要一些软件来完成采集和分析工作。

提升模型的复杂性

另一个发展趋势是提升类器官疾病模型的复杂性。“类器官培养物通常只模拟一种组织类型，并且缺乏支持因素，比如周围的间质、血管和免疫成分——所有这些都对特定器官发挥和维持正常功能至关重要，”Schlacht说。

考虑到多种组织类型在许多疾病中发挥重要作用，融合多种不同的组织有助于建立更好的疾病模型。“例如，研究人员正将免疫细胞添加到肠道类器官培养物中，以构建更好的免疫肿瘤学模型，这有助于人们更好地了解疾病进展及其对治疗药物的整体反应，”Schlacht说。

展望未来

培养类器官往往需要数月，因此购买标准化的类肿瘤模型也能让研究人员大大受益。生物打印能够生产出更复杂的类器官。“生物打印可用来构建更复杂的结构，比如精确打印类器官，使得类器官融合后形成人造器官，”Abraham说。

Schlacht认为，培养支架和生物打印的改进有望促进类器官在再生医学领域取得进展。“扩增肠道类器官并将它们移植到肠道切除的患者体内，这将改变器官移植的思路，”他说。Dallas认为，使用类器官来研究宿主与病原体的相互作用和免疫应答也许是另一个新兴应用。

不过这一切都离不开持续的技术进步。“类器官是复杂的生物系统，本质上是细胞与器官之间的过渡，”Sirenko说。“为了让科学家从类器官研究中获得更多信息，我们需要同时提高技术和方法的复杂性。”

（作者：Caitlin Smith / 生物通编译）