基因编辑大脑的“工厂重置”可能治愈焦虑和酗酒

根据一项动物研究的结果，基因编辑可能是一种潜在的治疗焦虑症和酒精使用障碍的方法，适用于青少年时期暴饮暴食的成年人。研究人员在实验中使用了一种名为CRISPR-dCas9的基因编辑工具，在成年大鼠模型中操纵Arc基因的组蛋白乙酰化和甲基化过程。

　　

这项研究是由芝加哥伊利诺伊大学的研究人员发布的，他们一直在研究早年酗酒对晚年健康的影响。

在之前的研究中，UIC团队发现，青少年时期的酗酒会改变大脑中Arc基因增强区域的化学物质——Arc基因是活动调节的细胞骨架相关蛋白立即早期基因——并降低啮齿类动物和人类杏仁核中的Arc表达。大脑情感和记忆中心Arc基因的这种表观遗传重编程导致了成年后的焦虑和酗酒倾向。

在这项新研究中，研究人员表明，这种贯穿整个生命的表观遗传重编程实际上可以通过基因编辑逆转。

“早期酗酒会对大脑产生持久而显著的影响，这项研究的结果提供了证据，证明基因编辑是这些影响的潜在解药，可以为大脑提供一种工厂重置。”该研究的资深作者Subhash Pandey说，他是芝加哥大学精神病学约瑟夫A.弗莱厄蒂教授和表观遗传学酒精研究中心的主任。

潘迪和他的团队在实验中使用了一种名为CRISPR-dCas9的基因编辑工具，在成年大鼠模型中操纵Arc基因的组蛋白乙酰化和甲基化过程。这些过程使基因或多或少容易被激活。

首先，研究人员对青春期间歇性饮酒的成年鼠进行了研究，这些鼠大约在人类10岁到18岁之间。他们观察到，当dCas9被用于促进乙酰化时，一个使染色质松散并允许转录因子与DNA结合的过程，Arc基因表达正常化。焦虑和饮酒的指标也有所下降。

焦虑通过行为测试来测量，比如记录被置于迷宫测试中的鼠的探索活动，而对酒精的偏好则通过监测当鼠面对两瓶水(包括自来水、糖水和不同浓度的酒精(3%、7%和9%)。

在第二个模型中，研究人员研究了没有早期酒精接触的成年鼠。当抑制性dCas9被用于促进甲基化时，甲基化会收紧染色质，阻止转录因子与DNA的结合，Arc表达下降，焦虑和饮酒指标增加。

“这些结果表明，杏仁核中的表观基因组编辑可以改善青少年酒精暴露后的成年精神病理，”作者报告说。

“青少年酗酒是一个严重的公共健康问题，这项研究不仅帮助我们更好地了解当他们暴露在高浓度的酒精中时，发育中的大脑会发生什么，更重要的是，它给我们带来了希望，有一天我们会有有效的治疗焦虑和酒精使用障碍等复杂和多层面疾病的方法。这种效应被双向地证实了杏仁核中的Arc增强基因在青少年酗酒后表观遗传重编程中的重要性。”

John Peyton W. Bohnsack, Huaibo Zhang, Gabriela M. Wandling, Donghong He, Evan J. Kyzar, Amy W. Lasek, Subhash C. Pandey. Targeted epigenomic editing ameliorates adult anxiety and excessive drinking after adolescent alcohol exposure. Science Advances, 2022; 8 (18)