清华大学药学院胡泽平课题组与合作者揭示肥厚型心肌病的代谢重塑

【字体: 时间:2022年05月14日 来源:清华大学药学院

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       上述研究在Nature Cardiovascular Research杂志上以研究长文(Article)在线发表,标题为Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human heart的文章

       2022年5月9日,清华大学药学院胡泽平课题组与中国医学科学院阜外医院宋雷课题组合作通过代谢组学与脂质组学解析了肥厚型心肌病(HCM)患者心肌组织以及血浆中的代谢轮廓,结合机器学习算法鉴定出精确诊断HCM以及预测HCM患者预后的代谢物集合,并利用一致性聚类方法发现具有不同心功能和预后的三类HCM代谢亚型,最后整合代谢组与蛋白组数据提出干预磷酸戊糖以及氧化还原途径作为HCM潜在的治疗靶点。
    肥厚型心肌病(HCM)作为最常见的以心肌肥大为特征的遗传性心血管疾病之一,已成为导致心脏性猝死、心力衰竭和心房颤动的重要原因1,2。HCM具有高度的异质性,并受到多种信号调控2-4。心肌代谢紊乱与大多数心血管疾病(如:高血压、冠状动脉粥样硬化以及心力衰竭)密切相关5,6,然而代谢改变及其在HCM中的潜在作用在很大程度上仍未得到研究。
    首先为了解析HCM患者心肌组织及血浆中的代谢特征并探究代谢在HCM中的调节、诊断、预测以及分型作用,研究人员收集了349例HCM患者与16例非HCM对照的心肌组织以及143例HCM患者与60例正常人血浆样本,对其进行代谢组学及脂质组学分析(图1)。

图1. 课题设计总览图
 
    代谢组及脂质组数据表明相比于非HCM对照,HCM患者心肌组织发生了明显的代谢重编程。除了鉴定出前人在心肌肥大动物模型上报道的已知代谢变化(如脂肪酸氧化的下调,糖酵解的增强以及谷胱甘肽通路的变化)之外,还揭示了在心肌肥大鲜见报道的代谢通路(比如半胱氨酸及甲硫氨酸、维生素B6以及鞘磷脂代谢)的改变。相关性分析显示大量代谢物与HCM患者心功能以及预后显著相关。进一步利用机器学习算法建立了HCM的诊断以及预后预测模型,并实现了HCM的精确诊断以及HCM预后的准确预测。之后对HCM心肌组织的代谢组数据进行一致性聚类鉴定出三类具有不同代谢特征的HCM患者,谷胱甘肽、柠檬酸循环、以及嘌呤嘧啶代谢通路相关代谢物在三类患者中分别呈现一致的上调或下调变化,并且三类HCM患者心功能之间存在显著差异。利用脂质组数据进行一致性聚类也将HCM患者分为三种亚型,左心室最大厚度分布以及生存结果在三类患者中具有显著差异。TAG类脂质在生存结果最好的I类患者和生存结果最差的II类患者之间呈现有规律的改变。最后HCM患者心肌组织的蛋白组结果显示,在蛋白水平上HCM患者的心肌组织也存在显著的代谢改变。整合代谢组与蛋白组数据研究人员发现磷酸戊糖途径在代谢物以及蛋白层面均发生显著改变,其中磷酸戊糖途径限速酶6-磷酸葡萄糖脱氢酶在HCM患者中显著升高。基于以上结果研究人员提出干预磷酸戊糖以及氧化还原途径可作为HCM潜在的治疗靶点。
    综上,该研究描述了HCM患者心肌组织和血浆的整体代谢变化,揭示了代谢在HCM中潜在的调节、诊断、预测以及分型作用,为HCM的异质性和发病机制提供了新的见解,这将有助于进一步理解HCM的分子病理学特征,促进HCM合理治疗手段的发展,并为实现HCM的精准治疗提供了理论基础。
    上述研究在Nature Cardiovascular Research杂志上以研究长文(Article)在线发表,标题为Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human heart的文章。
     清华大学药学院2015级博士生汪文敏、2018级博士生姚珂,中国医学科学院阜外医院王继征博士,王水云主任为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、中国医学科学院阜外医院宋雷主任,王继征博士为该论文的共同通讯作者。药学院2021级博士生赵宜滋,博士后聂萌、王博弘、庞欢欢也为该工作作出了重要贡献。清华大学生命学院李蓬教授参与合作并给予指导和协助。清华大学田博学研究员等对该研究提供了大力支持和帮助。该研究工作得到了科技部“发育编程及其代谢调节”重点专项、国家自然科学基金委“糖脂代谢的时空网络调控”重大计划的重点项目、国家自然科学基金委面上项目、清华-北大生命联合中心等项目支持。
 
原文链接:https://www.nature.com/articles/s44161-022-00057-1
 
参考文献
1. Maron, B.J. & Maron, M.S. Hypertrophic cardiomyopathy. The Lancet 381, 242-255 (2013).
2. Sen-Chowdhry, S., Jacoby, D., Moon, J.C. & McKenna, W.J. Update on hypertrophic cardiomyopathy and a guide to the guidelines. Nat Rev Cardiol 13, 651-675 (2016).
3. Maron, B.J., Maron, M.S., Maron, B.A. & Loscalzo, J. Moving Beyond the Sarcomere to Explain Heterogeneity in Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol 73, 1978-1986 (2019).
4. Frey, N., Luedde, M. & Katus, H.A. Mechanisms of disease: hypertrophic cardiomyopathy. Nat Rev Cardiol 9, 91-100 (2011).
5. Bertero, E. & Maack, C. Metabolic remodelling in heart failure. Nat Rev Cardiol 15, 457-470 (2018).
6. Ussher, J.R., Elmariah, S., Gerszten, R.E. & Dyck, J.R. The Emerging Role of Metabolomics in the Diagnosis and Prognosis of Cardiovascular Disease. J Am Coll Cardiol 68, 2850-2870 (2016).

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