脆性X蛋白调控海马GABA-A受体

研究人员已经确定了脆弱的X蛋白在大脑GABA能系统中前所未知的作用。他们表明，该蛋白调节海马神经元中GABA-A受体的打开和关闭，从而影响这些神经元处理信息的方式，这是学习和记忆的核心部分。这些发现表明，脆性X蛋白的作用比以前认为的更复杂。

　　

脆性X染色体综合征(FXS)是最常见的遗传性智力残疾。原因已经得到了充分的研究，是脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)的缺失，这是一种很大程度上消除脆性X蛋白的基因突变。

脆弱的X蛋白调节神经元功能，包括GABAergic系统中的神经元，该系统调节神经回路的活动。GABA能系统功能障碍是FXS的特征之一，但其潜在机制仍不清楚。通过补偿缺失蛋白质的功能来重置系统的实验疗法在临床试验中还没有取得有效的效果。

现在，研究人员已经确定了脆性X蛋白在GABAergic系统中一个以前未知的作用。他们已经表明，该蛋白调节海马神经元中GABA-A受体的打开和关闭，从而影响这些神经元处理信息的方式，这是学习和记忆的核心部分。

这些发现表明，脆弱的X蛋白的作用比以前认为的要复杂得多，找到有效的治疗方法可能依赖于对这种蛋白缺失对大脑影响的多种方式的更细致的理解。

这项工作发表在《Cell Reports》的文章中，华盛顿大学医学院细胞生物学和生理学教授Vitaly Klyachko博士说:“人们认为，由于脆性X染色体与单一蛋白质的丢失有关，这是一种简单的疾病，我们可以快速理解和修复。但事实是，我们研究得越多，就越明白这一点也不简单。我认为临床试验失败的部分原因可能是因为我们不太了解到底发生了什么。为了让患者看到有意义的改善，我们可能需要同时修复多个机制。”

GABA能系统是基于伽马氨基丁酸(GABA)从一个神经元到另一个神经元的传输。过度活跃的GABAergic系统会让人入睡;一个不活跃的人与抑郁、焦虑和癫痫发作有关。

为了更好地理解脆性X蛋白在GABAergic系统中的作用，Klyachko和华盛顿大学医学院细胞生物学和生理学副教授Pan-Yue Deng研究了带有和不带有脆性X蛋白的小鼠大脑神经元。

研究人员发现脆性X蛋白调节齿状颗粒细胞GABA_AR的单通道活性，这种相互作用调节这些细胞的强直性抑制和兴奋性。此外，他们发现脆性X蛋白与至少一个GABA_AR亚基- α5相互作用。

“脆弱的X蛋白直接与受体相互作用，受体在神经元处理信息的方式中发挥重要作用，”Klyachko说。“这是脆性X蛋白的一个额外功能，可能是一个重要功能。这些神经元受体无处不在，它们控制着许多关键的大脑功能。”

但是Klyachko警告说，不要假设这些发现可以很容易地转化为对脆性X染色体综合征患者的治疗。GABAergic系统是复杂的，小的调整可以对大脑功能产生意想不到的深远影响，他说。

“我认为有一种非常强烈的愿望，一种可以理解的愿望，即立即将每一项发现转化为临床试验，”Klyachko说。“但如果我们不了解这种蛋白质的所有功能，我们试图寻找一种特定的机制，它可能会破坏其他机制，最终的结果是患者不会好转。一种完全不同的方法来治疗这种疾病是可能的，但我认为我们首先需要更多地了解它的工作原理。这只是迈向新方向的第一块踏脚石。”

FMRP regulates GABAA receptor channel activity to control signal integration in hippocampal granule cells