Cell：“遥控”CAR-T细胞让癌症免疫治疗更安全

斯坦福大学的研究人员对抗癌CAR-T细胞进行了改造，使其可以通过口服药物进行控制。改良后的细胞对小鼠实体瘤更安全、更有效、更有效。

　　

斯坦福大学医学(Stanford Medicine)最近发表的一项针对小鼠的研究显示，使用患者自己的转基因免疫细胞攻击癌细胞的癌症治疗方法，如果可以通过口服药物来开关，就会更安全、更有效。

最初的疗法，被称为CAR-T细胞疗法，已经证明对某些类型的血癌非常有效。但是，由于一些患者对工程细胞产生了危及生命的免疫反应，CAR-T疗法通常只在其他疗法尝试后才使用。

它在脑癌和骨癌等实体瘤患者中也不太成功。研究人员认为，这是因为CAR-T细胞在能够消除实体肿瘤之前就已经被耗尽了，而CAR-T细胞容易产生过度的信号。此外，与血癌不同的是，很难确定实体瘤上的分子靶点，这些靶点只存在于癌细胞上，而不在正常组织上。

斯坦福大学的研究人员设计了一种改良的CAR-T细胞疗法，称为SNIP CAR-T，它可以被一种口服肝炎药物激活，这种药物已经被美国食品和药物管理局批准用于人类。(没有这种药物，SNIP CAR-T细胞是不活跃的。)

在将细胞注入患者体内后，通过药物控制细胞活性的能力为那些可能对转基因细胞反应较差的人提供了一种安全机制。研究人员还发现，改良后的CAR-T细胞在治疗实验室小鼠的实体癌症方面更有效——可能是因为细胞在动物体内代谢日常药物时经历了短暂的、重复的休息期。

“我们已经创造了一种‘远程控制’的CAR-T疗法，可以为每个患者调整，”医学博士、欧内斯特和阿米莉亚加洛家族教授、儿科和医学教授Crystal Mackall说。“这些改良的CAR-T细胞不仅更安全，而且它们也。比原来的CAR-T细胞更有效，更通用。这是一个相当复杂的系统。”

麦考尔是这项4月27日在线发表在《细胞》杂志上的研究的资深作者。研究生Louai Labanieh是这项研究的主要作者。

“我对SNIP CAR-T细胞比传统CAR-T疗法更好的程度感到惊讶，”Labanieh说。“传统的CAR-T完全失败，而SNIP CAR-T细胞完全治愈了骨骼和神经系统的实体肿瘤小鼠。”

因为触发SNIP CAR-T细胞活性的口服药物已经被FDA批准，研究人员希望在未来24个月内启动实体肿瘤患者的临床试验。

让免疫细胞发挥作用

CAR-T细胞是由一种叫做T细胞的免疫细胞制成的，这种细胞是从病人身上收集来的，在实验室中经过基因工程处理后，能够识别并攻击表面带有特定分子的癌细胞。然后将它们注入患者体内以对抗疾病。当CAR-T细胞上的受体与癌细胞上的目标细胞结合时，它在CAR-T细胞内开始连锁反应，发出信号杀死癌细胞。

2017年，FDA首次批准CAR-T细胞治疗用于儿童和年轻人的急性淋巴细胞白血病。从那时起，它也被批准用于成人其他血癌，包括多发性骨髓瘤和几种类型的淋巴瘤。这种疗法最初的目标是一种叫做CD19的癌细胞表面分子，但研究人员也在测试CAR-T细胞是否能识别其他分子或两个分子目标，而不是一个。

Labanieh想要开发一种CAR-T系统，这种系统可以在细胞回到患者体内后容易控制。他在CAR-T细胞中引入了一种叫做蛋白酶的病毒蛋白。这种蛋白酶切断细胞膜内侧的CAR-T受体，阻断触发细胞杀伤活性的信号级联。一种被批准用于治疗丙型肝炎的药物grazoprevir可以使这种蛋白酶失活。如果没有这种药物，这些细胞是不活跃的;当药物存在时，细胞开始杀死癌细胞。

Labanieh和他的同事表明，在没有grazoprevir的实验小鼠中，SNIP CAR-T细胞是不活跃的。相反，当小鼠口服grazoprevir时，蛋白酶被抑制，而SNIP CAR-T细胞被激活。在CAR-T诱导的致死毒性小鼠模型中，接受SNIP CAR-T细胞治疗的小鼠在grazoprevir治疗停止后恢复了正常，这表明该系统比传统CAR-T治疗更安全。

Labanieh说:“以前创造药物可调控的CAR-T细胞的努力已经产生了非常挑剔或有漏洞的系统。”“这是我们第一次能够如此精确地调整它们的活动。”

“当带足剂量grazoprevir的SNIP CAR-T系统启动时，它就完全启动了，”Mackall补充道。“当grazoprevir消失后，它就消失了。这对于有毒性的病人来说是至关重要的。我们可以关闭细胞给病人时间恢复。大多数其他的安全开关被设计用来杀死CAR-T细胞，或者永远关闭它们。病人可能会挺过治疗，但仍无法治愈癌症。”

针对实体肿瘤

当研究人员测试了SNIP CAR-T细胞在小鼠体内对抗实体癌的能力时，他们发现它们比传统的CAR-T疗法更有效——在许多情况下，它们治愈了患有脑癌称为成神经管细胞瘤或骨癌称为骨肉瘤的小鼠。

出乎意料的是，他们还发现，调节grazoprevir的剂量可以使CAR-T细胞更具识别能力，将杀伤活性集中在具有高水平目标分子的癌细胞上，而不影响具有低水平目标分子的正常组织。研究人员说，改造CAR-T细胞，使其能够识别同样发生在健康细胞上的目标分子，这将转变其对付人类实体肿瘤的能力。

“这是一个非常有吸引力的可能性，”麦考尔说。“如果我们可以通过改变grazoprevir的剂量来降低SNIP CAR-T细胞的活性，我们就可以非常精确地为每个患者进行个体化治疗，防止毒性或驱动CAR-T细胞杀死正常组织中的癌细胞。我们认为这是将改变CAR-T细胞领域的下一代癌症治疗方法。”