两篇文章共同阐述X沉默的原因

【字体: 时间:2022年05月23日 来源:University of Michigan

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  研究揭开了女性胚胎干细胞中一条X染色体是如何沉默的谜团。

  

在大多数哺乳动物中,雌性有两条X染色体,雄性有一条X染色体和一条Y染色体。为了避免在雌性中出现双剂量的x连锁基因,其中一个X在发育过程的早期被沉默。这种沉默是至关重要的,但它是如何发生的一直相对神秘。密歇根大学的两项新研究揭示了更多关于这种沉默过程的信息,并揭示了可以改进干细胞研究的见解。                    

人类胚胎干细胞(hESCs)在早期发展研究以及用于从1型糖尿病到帕金森氏症等疾病的再生医学方面有着巨大的前景。然而,在实验室中研究女性hESCs的生物学家经常会遇到这样的现象,即正常情况下失活的X染色体在培养皿中生长时失去了这种抑制。                    

人类遗传学副教授Sundeep Kalatm博士说:“如果你不能在培养中完全保持hESCs,那么你就不能将它们用于任何下游应用。”他和实习博士玛丽莎·克劳蒂尔(Marissa Cloutier)以及他们的团队着手研究,为什么X-失活在特定的实验条件下会随着时间推移而发生腐蚀。 

他们的主要怀疑是用于培养细胞的物质,称为培养基。细胞在培养基中生长,培养基为细胞提供称为生长因子的化学指示。这些生长因子向干细胞发出信号,使其继续分裂。一种被称为mTeSR1的流行培养基似乎与X失活的一个关键调控因子的缺失有关,这是一种被称为XIST的非编码RNA链。另一种被称为Xenofree的介质不会导致X失活的丧失。

Kalatm说:“我们研究了这两种介质组成的差异,确定氯化锂在mTeSR1中存在,但在Xenofree中不存在。”

氯化锂有时被加入培养基中以促进干细胞增殖,然而,人们知道它通过抑制GSK-3蛋白干扰许多细胞信号通路。(GSK-3蛋白的抑制剂已被用于治疗多种疾病,用于治疗双相情感障碍的锂是首批发现的天然GSK-3抑制剂之一。)

确认氯化锂是罪魁祸首他们将这种化合物添加到Xenofree培养基中,发现X-失活的损失。

“就我们对X染色体失活的理解而言,我们的研究为这一过程的调控提供了一个可能的新模型,”他们的研究表明,研究人员在使用像锂这样的GSK-3抑制剂时需要更加谨慎。“它们可能不仅会干扰X的失活,还会干扰整个基因组的其他表观遗传转录调控模式。”

古代X连锁基因在诱导X失活中的作用

Kalantry及其同事在《Nature Communications》上发表的另一篇论文深入了解了哺乳动物X-失活的进化过程。这项研究的前提是,X-失活是由一个或多个X-连锁基因子集触发的,一旦X-失活开始,这些X-连锁基因就会矛盾地逃避X-失活。这些基因分别在女性和男性的X染色体上表达,因此女性和男性的X染色体表达更高。Kalantry的实验室与同样位于密歇根大学的Shigeki Iwase的实验室密切合作,发现由于一种X连锁基因Kdm5c在女性中的表达高于男性,因此它会诱导女性的Xist,从而选择性地使X-失活。

在雌性细胞中,删除两条X染色体上的Kdm5c几乎完全关闭了X-失活。相反,当研究人员将Kdm5c引入雄性小鼠细胞时,他们成功地启动了X-失活,这在正常情况下是不会发生的。

Kdm5c是所有哺乳动物物种共享的祖先X连锁基因。作者测试并发现,来自进化上遥远的有袋类和单孔类(例如,产卵鸭嘴兽)哺乳动物谱系的Kdm5c也能显著诱导雄性小鼠细胞中的Xist和X-失活,这些哺乳动物谱系是在1.5亿年前从胎盘哺乳动物分裂而来的。这一发现表明Kdm5c保留了在小鼠和人类中诱导Xist和X-失活的祖先功能。

Kalantry说:“如果女性细胞中X连锁基因的表达水平高于正常水平,那么该细胞通常会受损并死亡。在男性细胞中,如果通过使单个X失活而使X连锁基因的表达水平低于正常水平,那么这些细胞也会受损并死亡。适当水平的X染色体基因对细胞的健康非常非常重要。”

研究小组希望接下来解释决定雌性细胞中哪个X沉默的随机过程:母亲的X沉默还是父亲的X沉默。Kalantry说,确定这一基本机制,将来可以用于任意激活X连锁基因,以达到潜在的治疗目的。

“Preventing erosion of X-chromosome inactivation in human embryonic stem cells.”?Nature Communications?13,?2516 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30259-x

“Activation of Xist by an evolutionarily conserved function of KDM5C demethylase” Nature Communications 13, 2602 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30352-1


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