新发现罕见生命密码：基因读取的另一套代码

当时令人震惊但仍让人困惑的是，我们所知的生命密码使用了61个不同的三字母密码子，只产生了20个氨基酸，这意味着许多密码子被用来描述同一件事。

　　

       

新的研究表明，大脑和睾丸似乎非常适应使用多种不同种类的遗传密码来产生特定的蛋白质。

罕见的遗传密码片段可能是控制细胞机制的另一种方式。

一项针对不同组织读取基因信息的方式的新研究发现，大脑和睾丸似乎对使用多种不同类型的代码来产生特定的蛋白质非常开放。

事实上，果蝇和人类的睾丸似乎都富含这些很少使用的遗传密码片段的蛋白质产物。根据研究人员的说法，利用罕见的代码片段可能是基因组中的另一层控制，可能对生育和进化创新至关重要。

在研究出DNA结构是由碱基A、C、T和G组成的双螺旋结构10年后，弗朗西斯·克里克继续解码中间的步骤，其中三个字母被翻译成一个“密码子”，即一个氨基酸的配方。氨基酸是蛋白质的组成部分。

当时令人震惊但仍让人困惑的是，这一层生命密码使用了61个不同的三字母密码子，只产生了20个氨基酸，这意味着许多密码子被用来描述同一件事。

“我们在生物课上学到，当你从一种密码子转换到另一种密码子时，氨基酸不会改变，这被称为无声突变。杜克医学院药理学和癌症生物学副教授唐·福克斯(Don Fox)说。

“然而，当研究人员对所有这些不同的生物进行排序时，他们发现了一个等级，”福克斯说。“有些密码子非常常见，有些则非常罕见。”密码子的分布在生物体的不同组织中是不同的。

一个半透明的果蝇幼虫发出绿色荧光蛋白(GFP)，它是由果蝇基因组中罕见的密码子表达的。只有两个组织，大脑和睾丸能够表达这种GFP。

福克斯想知道这种罕见是否在肝脏细胞和骨细胞的功能方面发挥作用。

福克斯和他的团队，由博士生斯科特·艾伦领导，想要放大罕见的密码子，使用他们喜欢的模型果蝇，实验室果蝇。越来越多的研究表明，不同的组织具有不同的“密码子偏倚”——也就是说，不同组织中同义密码子出现的频率不同。众所周知，稀有密码子会减慢甚至停止蛋白质的生成，“含有大量这种稀有密码子的基因产生的蛋白质会少得多，”福克斯说。

福克斯当时正在与同事克里斯托弗·康特合作，他是杜克大学的乔治·巴思·盖勒药理学杰出教授，他研究一种名为KRAS的基因，这种基因携带许多罕见的密码子，尤其在胰腺癌中起着不良作用。他们想知道，为什么癌症突变会减慢蛋白质的产生，而正常情况下，癌症突变会产生更多的蛋白质。

“事实证明，KRAS基因的设计方式应该很难制造出任何一种，”福克斯说。

福克斯的团队开发了一种分析组织特异性密码子使用的新方法，以观察在果蝇身上罕见的密码子在何处以及如何使用。果蝇的基因组可能是科学界最知名的。他们进行了一系列实验，改变KRAS基因中包含的密码子，发现罕见的密码子对KRAS控制细胞间信号的方式有显著影响。

福克斯说:“从这次癌症合作中，我意识到我们可以采取类似的方法，并将它们应用于我的主要研究问题，即组织如何知道它们是什么。”

在进一步的实验中，他们发现果蝇的睾丸——以及人类的睾丸——对密码子的多样性更宽容，但果蝇的卵巢则不然。果蝇的大脑对各种密码子的容忍度也更高。这项研究于2022年5月6日发表在开放获取期刊《eLife》上。

一种具有大量稀有密码子的特殊基因，RpL10Aa，进化更新，有助于构建核糖体，即细胞内的蛋白质组装机制。福克斯说，似乎这种罕见的基因密码子限制了它的活动，只局限于更宽容的睾丸，反过来，这可能是生育能力的关键。

“睾丸似乎允许几乎任何基因表达的方式，如果你愿意的话，可能使它成为新基因的繁殖地，”福克斯说。“睾丸似乎是年轻基因首先表达的地方。所以我们认为这是一种更宽容的组织，它让新基因扎根。”

“我们认为，我们所看到的是，罕见密码子是一种限制这种进化过程中年轻的基因在睾丸中的活动的方式，”福克斯说。“这将使罕见密码子成为基因中的另一层控制和微调。”

eLife的编辑说:“这项工作在确定密码子的使用作为动物组织特异性基因表达的基础方面开辟了新的领域。”

参考文献:

“Distinct responses to rare codons in select Drosophila tissues” by Scott R Allen, Rebeccah K Stewart, Michael Rogers, Ivan Jimenez Ruiz, Erez Cohen, Alain Laederach, Christopher M Counter, Jessica K Sawyer, Donald T Fox, 6 May 2022, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.76893