抗生素利福平治疗突变小鼠c9orf72相关性痴呆

【字体: 时间:2022年05月25日 来源:Biomedicines

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  大阪城市大学的科学家们确定了利福平在抑制c9orf72引起的神经退行性疾病的发生和发展方面的有效性。经鼻给利福平对c9orf72转基因小鼠可显著降低脑组织功能损失,削弱外源物质的形成和毒性功能。小鼠认知能力的改善显示了利福平治疗神经退行性疾病的潜力。

  
   

Rifampicin suppresses the onset and progression of ALS and FTD    

图:利福平治疗显著改善c9orf72转基因小鼠的认知功能和记忆


大阪城市大学的科学家们通过研究抗生素利福平对转基因小鼠的影响,在预防ALS和另一种大脑疾病额颞叶痴呆(FTD)方面迈出了重要的一步。

“导致颞叶痴呆和肌萎缩性侧索硬化症的主要原因是C9orf72基因非编码区域的六核苷酸重复扩增(HRE),”首席研究员富山隆美教授说。这种突变通过功能丧失或毒性功能突变导致神经变性。“功能缺失的突变是由一种叫做g -四联体的核酸结构的形成表明的,这种结构可以阻止C9orf72的转录。获得毒性功能的突变是由RNA病灶的形成、毒性RNA的聚集和二肽重复蛋白(DPRs)指示的,”Tomiyama教授解释说。同时,g -四肽和DPRs进一步加速rna结合蛋白的聚集,如TDP-43,导致神经退行性变。

利福平是一种抗生素,可以减缓细菌RNA的产生;它通常与其他抗生素一起使用。通过检测利福平对RNA病灶、DPRs和TDP-43内含物形成的影响,研究小组确定了它预防FTD和ALS的潜力。他们将利福平鼻腔注射给带有人类C9orf72基因的小鼠,该基因包含500个六核苷酸重复扩增。然后,研究小组通过观察老鼠逃离迷宫的能力来评估它们的认知功能,然后检查它们的脑组织。

结果表明,经鼻用利福平治疗显著改善小鼠的认知功能和记忆。它实质上抑制了脑组织中蛋白质聚集物组成的细胞质包涵体的形成。利福平也能削弱含有g -四链体的RNA病灶的形成,但其作用机制尚不清楚。此外,突触丢失、神经元丢失和小胶质细胞活化也可被利福平减轻。

这项研究是研究人员关于利福平在神经障碍预防方面影响的一系列文章中的最新一篇。Tomiyama教授总结道:“我们之前已经在模型小鼠身上证明,鼻腔给利福平可以有效地对抗痴呆症,如阿尔茨海默氏病、与tau相关的额颞叶痴呆和路易体痴呆。”“然而,这一次,人们发现它对由C9orf72基因引起的FTD和ALS的发病和发展也有效。利福平可能是预防神经退行性疾病的广泛有效药物。

文章标题

C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion-Related Neuropathology Is Attenuated by Nasal Rifampicin in Mice

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