关闭和再次打开X染色体对卵母细胞发育至关重要

　　

巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的科学家发现了一种潜在的新的诊断标志物，它可以预测哺乳动物卵细胞的成功和高效发展。这一发现可能为在实验室中生成人工卵母细胞铺平道路，帮助研究人员研究不孕症的原因和治疗方法，并测试药物和化学品对女性生殖的影响。这项研究于今天(2022年5月23日)发表在《EMBO杂志》上。

人类有23对染色体。在雄性和雌性之间，共有22对染色体，第23对是性染色体。男性有一条X染色体和一条Y染色体，而女性有两条X染色体。这给女性细胞机制带来了一个潜在的问题，因为两条活跃的X染色体会产生过量的基因产物，这对发育中的胚胎是致命的，或者会导致成年后的癌症。为了避免这种情况，雌性细胞通过关闭其中一条X染色体的基因并使其紧致而使其失活。

对于X染色体失活如何影响生殖细胞的发育，我们知之甚少。在哺乳动物中，卵母细胞由生殖细胞发展而来，生殖细胞是由早期胚胎组织迁移到发育中的性腺的前体细胞。然后生殖细胞进行减数分裂，这是一个重要的染色体重排过程，负责每个生殖细胞的遗传独特性。生殖细胞成熟并最终转化为有功能的精子或卵母细胞。

为了解决这个问题，基因组调控中心(CRG)的研究人员建立了一个X染色体报告系统(XRep)，这个工具可以让他们研究在体外生殖细胞发育过程中，染色体是如何随着时间变化的。

左侧为人工卵巢，试管中产生的雌性生殖细胞(洋红色)在支持细胞(青色)的帮助下进入减数分裂(黄色细胞)成为卵母细胞。当X染色体在生殖细胞发育过程中正确地关闭和打开时，这个过程的效率会提高四倍。右上方显示的是不同成熟阶段的卵母细胞:从左侧的较不成熟到右侧的较成熟。最后，显示减数分裂过程中的染色体组织(右下)，此时生殖细胞通过重组其遗传物质而变得独特。图片来源:Jacqueline Severino博士/CRG

利用雌性小鼠的细胞，该方法揭示了X染色体“yoyo”的精心安排的行为。如果一条X染色体被短暂地灭活然后重新激活，它会导致生殖细胞进入减数分裂并转化为卵细胞的效率比从未再次关闭和打开X染色体的生殖细胞高出四倍。相比之下，未能使X染色体失活或过于迅速地重新激活的生殖细胞表现出了异常的基因表达和细胞分化模式。

研究还发现，具有两条活性X染色体的细胞分裂更快，很容易恢复到多能状态。根据作者的说法，这些特征类似于人类生殖细胞肿瘤，它们来自于生殖细胞，这些细胞在迁移到生殖腺的过程中丢失，或者一旦进入睾丸和卵巢就无法正常分化。研究人员推断，正确的X染色体失活和再激活序列是正常生殖细胞分化的指标。研究小组指出，需要进一步研究，以确定异常的X染色体状态是否为诊断指标，或是否可能是导致细胞异常的原因。

“我们的发现对生殖研究有重要的意义，因为XRep允许我们实时评估细胞的X染色体状态，帮助识别和分离高成功率转化为卵母细胞的生殖细胞，”CRG的小组领导人和该研究的高级作者Bernhard Payer博士说。

“人类的卵母细胞从未在体外完全生成过。因此，在体外生殖细胞分化过程中监测X染色体状态可能是一种优化方案的方法，以便在实验室中生产高质量的人类卵子。用于研究的人类卵子非常稀少，而且很难获得，因为它们目前只能从卵子捐赠者那里获得，而且大多用于生殖目的。因此，体外生成的人类卵子可以提供无限的资源，用于研究不孕症的原因和治疗，以及测试药物和化学品对女性生殖的安全性，”Payer博士总结道。

Moritz Bauer博士是这项研究的第一作者之一，他补充说:“我们的结果也强调了我们如何需要特定的工具来研究女性细胞。绝大多数研究是使用男性细胞进行的，这导致了科学知识上的性别差距。因此，我们需要停止从男性细胞的角度来看待女性的发育，这将有助于我们理解性别特异性疾病的进展。”

参考文献:“Controlled X-chromosome activation dynamics defines meiotic potential of female mouse in vitro germ cells” 23 May 2022, The?EMBO Journal.
DOI: 10.15252/embj.2021109457