“改变游戏规则的技术：大大降低药物研发失败率

　　

   

   

左至右:Rebecca Feltham博士和Charlene Magtoto博士

研究人员推动了开创性的技术，以证明潜在的治疗方法是否值得进行人体试验，这一改变游戏规则的举措可能大大降低药物发现和开发的高失败率。

使用蛋白质降解技术，通过更好地模拟临床环境来测试药物的有效性和安全性。澳大利亚的一个合作项目已经在使用该系统，为一系列难以治疗的癌症建立有希望的药物靶点。

• 开拓性的技术可以评估药物靶点对患者的有效性和安全性，这要早于研究过程。

• 目前，一项合作努力正在利用这项技术来验证针对一系列癌症的药物靶点。

• 蛋白质降解剂技术提供了一种革命性的方法，大大降低了制药行业药物开发的高失败率。

几乎95%的生物医学项目在进入人体临床试验之前就失败了，将一种新药推向市场的平均成本估计在18亿美元左右。一个关键问题是在临床前研究中评估药物的真正安全性和有效性的困难。

传统药物开发的目的是抑制致病蛋白的活性，而蛋白质降解剂技术则希望通过精确靶向彻底摧毁这些蛋白。这项技术使科学家能够从临床前测试中提供更相关的结果，可能更快地为患者带来安全有效的新治疗方法。

在《自然通讯》杂志发表的一项新研究中，WEHI研究人员Charlene Magtoto博士、Rebecca Feltham博士和Christoph Grohmann博士(现供职于Nurix Therapeutics)通过扩展当前的验证策略，极大地扩展了我们对一种蛋白质降解剂技术的理解。这可能会增加成功进入人体试验的药物数量。

WEHI和澳大利亚多家研究机构的合作已经在利用这项革命性的技术来验证一系列以前“不可治疗”的蛋白质，并帮助开发治疗癌症的新疗法。

目前，约80%的致病蛋白无法被常规药物靶向。靶向蛋白降解物(TPDs)，俗称蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera, PROTAC)，是一项可以打击这些以前不可战胜的靶点的前沿技术。

虽然目前的药物和技术只能抑制蛋白质的特定活性，但TPDs通过触发导致疾病本身的蛋白质的破坏来发挥作用。

TPDs有可能只针对致病蛋白，而不影响身体健康部位，从而提供精确的治疗。

团队专注于开发一种标签系统，以帮助研究人员克服药物开发过程中的一个重大障碍。

Charlene Magtoto博士说，这个系统使科学家能够使用与标签相互作用的药物，几乎打开了整个蛋白质组的目标验证。

马托托博士说:“找到一种能与蛋白质本身结合的药物可能很困难，这往往也是研究人员在药物开发方面走到十字路口的原因。在任何感兴趣的蛋白质上附加一个小的通用标签，使破坏者蛋白质能够去除它，这样我们就可以通过靶向标签清除任何蛋白质。“这是一项改变游戏规则的技术，将确保只有最好的目标进入药物发现管道。”

Christoph Grohmann博士表示，与Promega的合作对开发新的标记系统至关重要，与这家全球生物技术公司的科学家合作，使用他们的NanoLuc®荧光素酶技术。“WEHI是TPD技术的新兴领导者，这次重要的合作使我们的团队能够利用工业药物发现专业知识和学术医学研究，以更快的速度提高技术，”Grohmann博士说。

缺乏有效的新药对癌症研究人员来说是一个特别的障碍，15种开发药物中只有1种进入了临床。WEHI的研究人员正在与全国各地的其他机构合作，开发用于癌症治疗的TPDs，这是澳大利亚医学研究未来基金(MRFF)目前资助的一个项目的一部分。MRFF标签降解物项目的负责人Rebecca Feltham博士说，这项合作有助于研究人员迅速确定他们的癌症目标是否值得追求。

她说:“每年有15万澳大利亚人被诊断出患有癌症，其中大多数人仍在使用25年前上市的药物进行治疗，这可能会导致严重的副作用。由于这项开创性的技术使我们能够在研究过程的早期更好地识别真正的目标，我们可以从根本上加快癌症和其他疾病的救命新疗法的开发。”Feltham博士使用标签靶向TPD技术研究了24种潜在的药物靶点，其中19种与癌症有关。

与该领域目前使用的其他系统不同，标记靶向TPD技术触发的蛋白质降解是可逆的。一旦药物被移除，蛋白质又回来了。

“这正是在临床环境中发生的事情，这项技术使我们能够在开发过程的早期模拟真实的TPD治疗场景，比我们现有的任何技术都要好得多，”Feltham博士说。研究人员希望他们的发现将引发对TPD技术益处的更广泛认识，以帮助减轻目前因药物失败率高而带来的成本负担。

这项研究由WEHI、Promega和邓迪大学合作完成，得到了欧洲研究理事会(ERC)、加尔布雷斯家庭慈善信托基金、NHMRC、维多利亚州政府和澳大利亚政府的支持。

Development of NanoLuc-targeting protein degraders and a universal reporter system to benchmark tag-targeted degradation platforms