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近年来耐药性超级细菌的出现和新型抗生素开发停滞，使得开发新型抗菌分子的需求变得越来越迫切，“钱”景看好。加州大学研究人员从土壤筛选“稀有”放线菌，利用放线菌之间相互作用诱导产生了能抑制耐药菌株的一类新分子。诱导开发细菌基因组中的未知产物，可补充基因组挖掘工具的先天漏洞。思路值得借鉴。
微生物的天然产物（特殊代谢物）历来是开发新药的重要来源之一，但近几十年来新的发现相对少、研究进展相对缓慢，这使如何提高捕获新化合物可能性的策略变得重要。美国加州大学伯克利分校的研究人员采用一种利用自然界互作生态学的策略——他们通过16s rRNA 基因的测序鉴定，从一组土壤分离物中选择了八种代表广泛系统发育多样性的放线菌，重点是稀有放线菌，分别培养，并与另一放线菌株“接壤”，一共28个组合，培养5天后再添加一种具有异常多种耐药性的放线菌菌株共同培养，筛选能抑制耐药菌株生长的组合，分析放线菌之间相互作用诱导产生的新型分子——能抑制耐药菌株的分子，最后发现了一类抗菌药物dynaplanins。异源表达（放线菌之间相互作用而产生的）使dynaplanin生物合成基因簇的识别成为可能，而传统的天然产物基因簇检测算法却忽略了这一点。部分抗性突变体的基因组测序显示2-氧酸脱氢酶E2亚基可能是dynaplanins的分子靶点，这一发现得到了该酶活性位点内dynaplanin支架计算模型的支持。因此，这种利用微生物相互作用和天然抗生素耐药性的简单策略可以发现具有独特抗菌活性的分子。此外，这些结果表明，初级代谢可能是一个直接的目标，通过化学干扰竞争微生物相互作用。
背景
后基因组时代的一个关键认识是，许多细菌基因组，包括放线菌基因组，有大量编码生物合成天然产物的基因簇，但其产物尚未被鉴定。在实验室条件下，这些“沉默”的基因簇在无菌培养基中通常表达很少。因此，如何设计能够提高捕获这些生物体/基因簇所产生的新天然产物的可能性的方法，是一个非常有趣的领域。
在近十年里已经发展了多种旨在加速天然产物发现的新策略，其中的关键是基因组挖掘工具，它可以对可能产生新化合物的基因簇进行有针对性的研究。虽然这种方法在许多例子中被证明是有效的，但这种方法依赖先验的基因簇识别，可能会漏掉编码独特化学结构的非典型基因簇。
沉默基因簇可能需要特定的生态线索来刺激，随后才产生各自对应的专门代谢物。有的研究将微生物置于可以原位单独培养的设备中（例如，通过iChips），在化学共生环境中寻找独特的分子，或者用微生物共培养，利用复合文库作为沉默基因簇激活的激发子（HiTES）。
最常见的从土壤中分离的放线菌属的成员链霉菌。在抗生素发明的“黄金时代”，对链霉菌进行了深入的研究，从而发现了大量对医学有用的天然产物。然而，在过去的十年里有研究表明：分离的链霉菌之间的相互作用能够刺激新化合物的产生，这表明放线菌之间的相互作用可以成为激活沉默的生物合成基因簇的途径。
所谓的“稀有”放线菌，包括小单孢菌的许多家族成员，由于它们在土壤中的出现频率明显较低，生长速率相对较低，因此对它们的研究相对不足。小单孢菌的一些成员贡献了与医学相关的抗菌药物teicoplanin还有ramoplanin以及抗糖尿病药阿卡波糖（说拜糖平你就知道啦）等等。这些不寻常的微生物可能是天然产物发现的丰富来源，无论是通过持续的基因组探索还是通过研究它们之间的相互作用。
在土壤等自然环境中，微生物生活在相互作用的群落中，对资源的竞争可能很激烈，通过分泌分子干扰竞争颇为常见。这种竞争格局的一个结果是土壤基因组中抗菌的抗性基因的高频率出现。在这样的环境中，生物体可能面临着要让产生的分子类型多样化、以及产生分子所针对的靶点也多样化的压力。提高天然产物发现以获得新化合物的可能性的一种方法，可能是筛选能对付具有天然耐药性的微生物。能够有效抑制自然抗性竞争对手的生长的化合物，或许更有可能具有不同寻常的作用机制。
为了增加发现新化合物的可能性，作者的新策略是筛选稀有放线菌相互作用过程中产生的分子，特别筛选了能抑制“耐药放线菌”菌株生长的分子（耐药放线菌菌株对大量抗生素具有耐药性）。这种小型筛选使得Couchioplanes caeruleus产生了一类被称之为dynaplanins的抗菌药物。Dynaplanins似乎是针对放线菌亚群（即其他放线菌）中2-氧酸脱氢酶的E2亚基。综上所述，结果表明，利用放线菌生态学的多个方面，在一个简单的发现渠道中，可以产生具有不同寻常作用机制的新分子。这些结果还表明，对初级代谢途径的化学抑制可能是微生物相互作用过程中干扰竞争的一种策略。
重要性
这是一个单一的、简单的发现渠道：专注于具有很高生产抗生素潜力的、未被研究的微生物，在二元微生物相互作用中培养，以筛选能抑制耐药菌株的相互作用。这使得作者发现了一个被称之为dynaplanins的抗菌药物家族，它们是由典型预测算法无法检测到的基因合成的。研究发现，dynaplanins可能会阻断三种相关酶中的一种，即2-氧酸脱氢酶的功能，这三种酶对细胞代谢至关重要。总的来说，基于细菌竞争的策略导致了一种新型抗生素的发现，这种新抗生素能抑制细菌营养物质的代谢能力。
推想
抗生素搞不定超级细菌，或可借鉴这种思路，在多种其他细菌的竞争环境下（无药物压力），利用竞争压力，让其他细菌相互作用，创造出能抑制超级细菌的新型分子？
