沙门氏菌通过触发mtDNA释放在小鼠巨噬细胞中诱导cGAS-STING依赖的I型干扰素反应

【字体: 时间:2022年05月26日 来源:ASM Journals mBio

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  作为最常见的食源性人兽共患病原体之一,鼠伤寒沙门氏菌感染可引起人类和动物的腹泻病。S、 鼠伤寒感染被认为是巨噬细胞I型干扰素(IFN)反应的诱导剂,。。。

  

摘要

肠沙门氏菌鼠伤寒血清型(美国。鼠伤寒)诱导巨噬细胞产生强烈的先天免疫反应。为了激活先天免疫,宿主细胞中的模式识别受体(PRRs)可以识别高度保守的病原体相关分子模式(PAMPs)。在这里,我们展示了这一点美国。鼠伤寒诱导小鼠巨噬细胞产生强烈的Ⅰ型干扰素(IFN)反应。巨噬细胞暴露于美国。鼠伤寒激活Toll样受体4(TLR4)依赖的I型IFN反应。接下来,我们发现I型IFN和IFN刺激基因(ISGs)是以TBK1-IFN依赖的方式诱导的。此外,细胞内DNA传感器环GMP-AMP合成酶(cGAS)和干扰素基因的免疫衔接蛋白刺激因子(STING)也被用来诱导感染过程中的I型IFN反应。有趣的是,美国。鼠伤寒引起线粒体DNA(mtDNA)释放到胞浆中,激活I型IFN反应。此外,我们还发现细菌DNA在感染过程中富集在cGAS中,这可能有助于cGAS的激活。最后,我们发现cGAS和针刺缺陷小鼠和细胞更容易受到美国。鼠伤寒感染,表明cGAS-STING通路在宿主防御中的关键作用美国。鼠伤寒感染。总之,除了TLR4依赖的先天性免疫反应外,我们还证明美国。鼠伤寒诱导的I型干扰素反应是一种依赖性的cGAS-STING依赖性反应美国。鼠伤寒诱导mtDNA释放是诱导I型IFN的重要因素。本研究阐明了细菌致病菌激活cGAS-STING通路的一种新机制,并阐明了cGAS-STING的重要作用美国。鼠伤寒感染。

重要性作为最常见的食源性人畜共患病病原体之一,美国。鼠伤寒引起人和动物的腹泻病。美国。鼠伤寒感染被认为是巨噬细胞I型干扰素(IFN)反应的诱导剂,但其机制尚不完全清楚。在这项研究中,我们报道了除了TLR4依赖性反应外,细胞溶质监测途径(CSP)cGAS STING也需要激活I型IFN反应美国。鼠伤寒感染。我们进一步证明美国。鼠伤寒引发mtDNA释放到胞浆中,诱导I型IFN反应。此外,CGA与美国。鼠伤寒DNA在感染的背景下已经被鉴定。重要的是,我们还提供了令人信服的体内体外有证据表明cGAS-STING通路可能参与宿主防御美国。鼠伤寒感染。总之,我们发现了一种机制,通过这种机制,在美国。鼠伤寒杆菌以mtDNA-cGAS-STING依赖方式感染小鼠巨噬细胞。

简介

肠沙门氏菌鼠伤寒血清型(美国。鼠伤寒)是一种革兰氏阴性的细胞内细菌病原体。它被认为是世界范围内引起食源性疾病的最常见的细菌原因之一(1).美国。鼠伤寒也是一种重要的模式生物,广泛应用于研究细菌致病机理和病原-宿主相互作用的分子机制。美国。鼠伤寒可以感染不同类型的细胞,包括上皮细胞和巨噬细胞,并能在其中存活(2).在巨噬细胞中,美国。鼠伤寒感染会引发强烈的先天免疫反应,控制感染的结果。

宿主对美国。鼠伤寒引起了极大的关注。先天性免疫系统的激活具有促炎性转录反应的特点,这些反应是由不同的模式识别受体(prr)介导的,这些受体可以感知各种病原体相关的分子模式(PAMPs),如细菌核酸、细胞壁成分或鞭毛蛋白。宿主细胞可以识别美国。鼠伤寒杆菌脂多糖(LPS)通过表面天然免疫受体Toll样受体4(TLR4)产生促炎性细胞因子(2,)因此,在这条通路中有缺陷的老鼠更容易受到美国。鼠伤寒感染,提示对重要的PAMPs的感知是至关重要的美国。鼠伤寒感染(4)。此外,TLR5识别美国。鼠伤寒鞭毛素诱导细胞因子和趋化因子的产生(4)监测宿主细胞胞浆的NOD样受体(NLRs)也参与了美国。鼠伤寒感染(4)两个nlr,NLRP3(包含3个LRR和pyrin结构域)和NLRC4(NOD-、LRR-和CARD-including 4)可以检测到病毒感染美国。鼠伤寒,协同协调保护性先天免疫反应(5,6)。NLRC4由美国。鼠伤寒鞭毛蛋白(7)以及编码在沙门氏菌致病岛1(SPI-1)(8,9),同时美国。鼠伤寒mRNA可能是NLRP3的配体(10)。此外,美国。鼠伤寒分泌的效应器可以作为“危险相关分子模式”,通过先天性免疫受体NOD1激活Rho家族gtpase,从而激活NF-κB(11).

细菌源性环二核苷酸(CDNs)如环二鸟苷酸(c-di-GMP)或环二磷酸腺苷(c-di-AMP)可直接与螫刺结合,诱导Ⅰ型干扰素(IFN)的产生和IFN刺激基因(ISGs)的转录(12–14)此外,干扰素基因的刺激因子(STING)也可以被胞浆DNA传感器环GMP-AMP合成酶(cGAS)激活(15,16)它可以从DNA病毒、细菌和线粒体DNA中检测细胞内DNA(17–20)尽管cGAS-STING通路在抗病毒天然免疫应答中的作用已被广泛研究(21),其在细菌感染中的作用尚不完全清楚。大量研究表明,cGAS-STING途径是重要的细胞液监测途径(CSP),在多种细胞内致病菌感染过程中,对诱导I型IFN应答至关重要(13,19,22–31)。例如,结核分枝杆菌,新弗朗西塞拉,和沙眼衣原体通过细菌dsDNA与cGAS结合(19,25,26),鉴于单核细胞增生李斯特菌分泌的环状双腺苷酸直接激活刺(13).先天免疫反应的一个重要特征美国。鼠伤寒感染是由Ⅰ型干扰素(IFN)诱导,包括IFN-α和IFN-β(32)尽管有报道说美国。鼠伤寒通过TLRs诱导宿主细胞产生I型IFN反应(33),其他csp如cGAS-STING通路是否有助于诱导I型IFN应答尚不清楚。

在本研究中,通过转录组学分析,我们发现I型干扰素和许多ISG在美国。鼠巨噬细胞中鼠伤寒的感染。与之前的研究一致(2),我们也证明了美国。鼠伤寒激活TLR4依赖性通路。然而,我们进一步证明这种I型IFN反应也可以以cGAS-STING依赖的方式诱导。有趣的是,cGAS-STING依赖的I型IFN反应是由mtDNA释放到胞浆中触发的。释放线粒体DNA和美国。胞浆中的鼠伤寒DNA激活了胞浆DNA传感器cGAS。此外,缺乏cGAS或螫伤导致对美国。鼠伤寒体外体内模型表明cGAS-STING在支持宿主防御中的关键作用美国。鼠伤寒感染。最后,我们证明了美国。鼠伤寒通过触发mtDNA释放,以cGAS-STING依赖的方式诱导I型IFN反应。

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