Nature：胸腺形成的秘密

马普的研究人员发现了在生命的不同阶段控制胸腺生长的上皮干细胞

　　

许多对我们的免疫系统至关重要的免疫细胞生长在靠近心脏的一个小器官中：胸腺。然而，随着年龄的增长，胸腺收缩，有效免疫细胞的数量减少。一个研究小组现在已经确定了控制整个生命中胸腺组织的发育和组成的过程。此外，他们还发现了新的潜在治疗方法，可以减缓与年龄相关的胸腺收缩和对抗自身免疫疾病。

胸腺是免疫系统的一个重要器官。在胸腺中，众所周知的T细胞成熟；作为杀手细胞，它们识别并摧毁病毒感染或恶性细胞；作为所谓的辅助T细胞，它们帮助身体形成抗体。在过去的几十年里，Thomas Boehm的研究小组在马普免疫生物学和表观遗传学研究所已经确定了胸腺中T细胞成熟所需的基因开关。这一过程的一个重要组成部分是所谓的胸腺上皮细胞，它吸引T细胞前体并诱导它们成熟为功能完整的T细胞。在这一过程中，T细胞被指示区分疾病细胞和健康细胞以及外来物质和身体自身细胞，从而使它们能够检测和消除不需要的结构，预防自身免疫性疾病。Boehm实验室的早期工作表明，两种主要类型的胸腺上皮起源于双潜能祖细胞。然而，目前还不清楚是否存在不止一种类型的祖细胞，也不清楚这些祖细胞分化出了多少亚型。

分子家族树分析鉴定祖细胞

在与Dominic Grün的实验室合作中（Dominic是单细胞RNA分析的专家），研究人员现在已经成功地在转录水平上描述了胸腺上皮细胞意想不到的多样性。Grün实验室开发的精确描述单个细胞基因活性差异的算法使识别潜在的前体细胞成为可能。在第二步中，研究人员使用Thomas Boehm实验室开发的使用CRISPR基因编辑的“条形码”系统，通过实验验证了这些预测。条形码方法可以给前体细胞分配一个分子标记，然后由前体产生的所有细胞都携带这个标记。通过这种方式，研究人员获得了一个上皮细胞的家族树。

在经过一段时间的方法开发之后，来自Boehm实验室的Anja Nusser和来自Grün实验室的Sagar共同成功地开发了一种方法，该方法将系统发育树的信息与单个细胞的分子特征连接起来。因此，首次有可能对不同年龄胸腺上皮的发育进行精确的分子细节研究。免疫学家对这种分析特别有兴趣，因为胸腺在一生中会发生重大变化。器官快速生长和大量t细胞产生是早期发育阶段的特征。相反，年老时胸腺上皮细胞逐渐丧失，因此t细胞产生减少。这些与年龄相关的变化与免疫功能下降有关。

祖细胞的连续活动决定了胸腺的组成

研究人员在他们的分析中确定了胸腺上皮的两个双潜能祖细胞群。在胚胎发育期间，一个“早期”祖细胞在胸腺形成中起主要作用。而在幼年生物中，随后的“出生后”祖种群显著地决定了成年期胸腺的继续形成。有趣的是，祖细胞的时间顺序调节了胸腺上皮的组成。

在早期的时间点，主要是皮质胸腺上皮细胞形成，主要促进T细胞的产生。在较晚的时间点，初级输出是在髓性胸腺上皮细胞。它们确保没有自我反应的T细胞从胸腺释放到体内，因此，对自身免疫有显著的保护作用。

增加胸腺功能的新治疗方法

来自Boehm实验室的转基因动物模型与Grün小组最先进的单细胞分析方法的复杂组合使研究人员能够检查增加胸腺上皮细胞增殖的效果。特别重要的是要确定用专门的生长因子对胸腺进行早期刺激是否会导致不希望的更快的干细胞消耗，从而导致胸腺过早收缩。然而，研究人员获得的数据表明情况并非如此。

“受刺激的老年小鼠的胸腺仍然比未受刺激的年轻小鼠的胸腺大。此外，受刺激的胸腺的精细组织结构显示了器官内部皮质区和髓质区的典型结构，”这些结果为开发新的治疗方法来纠正年龄相关性胸腺萎缩和治疗t细胞依赖性自身免疫性疾病奠定了基础。