MIT科学家阐明tau蛋白缠结具有随机性

两种tau蛋白以近乎随机的方式混合在一起，形成阿尔茨海默病患者大脑中的缠结。

　　

阿尔茨海默病的特征之一是大脑中存在神经纤维缠结。这些由tau蛋白构成的缠结损害了神经元的正常功能，并可能导致细胞死亡。

麻省理工学院化学家的一项新研究揭示了被称为3R和4R tau的两种tau蛋白是如何混合在一起形成这些缠结的。研究人员发现，这些缠结可以以几乎随机的方式吸收大脑中的任何tau蛋白。研究人员说，这一特征可能会导致阿尔茨海默病的流行。

“无论现有长丝的末端是3R还是4R tau蛋白，长丝都可以招募环境中任何一种tau蛋白加入生长的长丝中。麻省理工学院化学教授Mei Hong说:“阿尔茨海默病的tau结构具有随机结合任意一种蛋白质的特性，这是非常有利的。”

Hong是该研究的资深作者，该研究发表在今天的《Nature Communications》杂志上。麻省理工学院研究生Aurelio Dregni和博士后Pu Duan是这篇论文的主要作者。

分子混合

在健康的大脑中，tau蛋白作为神经元微管的稳定剂。每个tau蛋白由3或4个“重复序列”组成，每个“重复序列”由31个氨基酸残基组成。3R或4R tau蛋白的异常版本可导致多种疾病。

由反复头部创伤引起的慢性创伤性脑病与3R和4R tau蛋白的异常积累有关，类似于阿尔茨海默病。然而，大多数其他涉及tau蛋白的神经退行性疾病的特征是3R或4R蛋白的异常版本，但不是两者都异常。

在阿尔茨海默病中，tau蛋白开始形成缠结，以回应干扰其正常功能的蛋白质化学修饰。每个缠结都由3R和4R tau蛋白的长丝组成，但目前还不清楚这些蛋白质是如何在分子水平上结合产生这些长丝的。

Hong和她的同事们考虑的一种可能性是，这些细丝可能是由许多3R tau蛋白或许多4R tau蛋白交替组成的块。或者，他们假设，3R和4R tau的单个分子可能会交替。

研究人员开始利用核磁共振(NMR)光谱来探索这些可能性。研究人员开始利用核磁共振（NMR）波谱来探索这些可能性。通过用核磁共振可以检测到的碳和氮同位素标记3R和4R tau蛋白，研究人员能够计算出每个3R tau蛋白后面跟着一个4R tau蛋白以及每个4R tau蛋白后面跟着一个3R tau蛋白的概率。

为了产生纤维，研究人员从阿尔茨海默病患者死后的大脑样本中提取异常tau蛋白。这些“种子”被添加到含有等浓度的正常3R和4R tau蛋白的溶液中，这些蛋白被种子吸收形成长丝。

让研究人员惊讶的是，他们的核磁共振分析显示，这些3R和4R tau蛋白在这些种子丝中的组装几乎是随机的。一个4R tau大约有40%的可能会跟着一个3R tau，而一个3R tau有50%多一点的可能会跟着一个4R tau。总的来说，4R蛋白构成了阿尔茨海默病tau蛋白丝的60%，尽管可用的tau蛋白池平均分布在3R和4R之间。在人类大脑中，3R和4R tau蛋白的含量也大致相同。

Hong说，与只涉及4R或3R tau蛋白的疾病相比，这种类型的组装，研究人员称之为“流畅的分子混合”，可能有助于阿尔茨海默病的流行。

“我们的解释是，这将有利于有毒的阿尔茨海默病tau构象的传播和增长，”她说。

毒性作用

与Virginia Lee教授领导的宾夕法尼亚大学医学院的合作者合作，研究人员发现，他们在实验室产生的tau丝的结构与阿尔茨海默病患者的结构非常相似，但它们与仅由正常tau蛋白生长的丝不相似。

他们产生的tau丝也复制了阿尔茨海默氏症缠结的毒性作用，在实验室培养皿中生长的小鼠神经元的树突和轴突中形成聚集体。

目前的研究主要集中在丝的刚性内核的结构上，但研究人员现在希望进一步研究从该内核延伸出来的floppier蛋白片段的结构。Hong说：“我们想弄清楚这种蛋白质是如何在阿尔茨海默病患者的大脑中从健康的、内在无序的状态转变为有毒的、错误折叠的、β-折叠丰富的状态的。”