干细胞模型可能有助于解开一些精神疾病背后的复杂生物学

　　

   

   

神经科学助理教授Nan Yang博士

西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员应用了一种新的干细胞模型来绘制人类神经元的疾病风险变异，这可能有助于深入了解自闭症和精神分裂症等神经精神疾病的生物学机制。

该团队的体外细胞模型发表在5月31日的《细胞报告》(Cell Reports)杂志上，旨在使未来的研究人员阐明涉及全基因组关联研究(GWAS)的疾病机制，这些研究表征了精神疾病的不同风险等位基因(赋予风险的常见遗传变异)。这项研究可能会改善诊断方法，在病人出现症状前数年就检测出精神障碍。

这项研究的重点是绘制人类神经元中与精神疾病遗传性相关的顺式调节元素。顺式调控元件，如启动子和增强子，是调控基因表达的非编码DNA序列，因此是基因调控网络的重要组成部分。先前的遗传学研究已经揭示了顺式调节元件中常见变异的显著富集，包括那些与自闭症谱系障碍、精神分裂症和双相情感障碍相关的变异。

西奈山伊坎医学院神经科学助理教授、该研究的资深作者Nan Yang博士说:“虽然常见的风险变异可以揭示潜在的分子机制，但确定因果变异对科学家来说仍然是一个挑战。”“这是因为顺式调节元件，尤其是增强子，在不同的细胞类型和活动状态下有所不同。通常，研究人员只能使用神经元不再活跃的死后大脑样本。因此，他们很可能会错过只对刺激做出反应的增强子。我们的方法是绘制来自多能干细胞的人类神经元的顺式调节元件。这使我们能够在人类大脑中复制可能受到不同类型神经精神疾病影响的神经元，并对其他类型的人类样本无法获得的人类遗传变异进行机理研究。”

近年来，GWAS已经确定了数百个与精神疾病相关的基因区域，尽管对疾病的病理生理机制的理解还很模糊。Yang博士和她的团队开发的功能基因组学方法使用干细胞模型，可以帮助解决不同细胞类型、遗传背景和环境条件下患者特异性变异的影响。这种独特的方法有效地为将风险变异转化为基因、基因转化为通路、通路转化为电路奠定了基础，揭示了疾病风险因素之间的协同关系以及大脑中细胞类型之间的协同关系。

“我们的研究试图解码并将高度复杂的基因洞见转化为医学上可操作的信息，”Yang博士说，“这意味着提高我们的诊断能力，预测临床轨迹，并确定精神疾病治疗干预的症状前点。”

通过对人类细胞衍生神经元中细胞类型特异性和活性调节基因表达模式的研究，Yang博士相信她的团队的研究将极大地造福研究界。“我们的数据可以指导选择相关的细胞类型的实验条件，以进一步阐明整个基因组疾病的分子机制，”她指出。“这可能会导致生物标记的发展，可能在神经精神疾病在患者身上显现前数年就检测到它们，而仍然有时间推迟或可能预防它们。”

文章标题

Mapping cis-regulatory elements in human neurons links psychiatric disease heritability and activity-related transcriptional programs