像CRISPR这样的工具，通过剪断DNA来改变其序列，正以诱人的速度接近临床，作为一些遗传疾病的治疗手段。但是远离聚光灯，研究人员越来越兴奋于一种能保持DNA序列不变的替代方案。这些分子工具的目标是表观基因组，即修饰DNA及其周围蛋白质的化学标签，这些蛋白质控制着基因的表达和最终的行为。
过去几年在小鼠身上进行的一系列研究表明，表观基因组编辑比编辑DNA更安全、更灵活地打开或关闭基因。上个月在华盛顿举行的一次基因治疗会议上描述了一个例子，一个意大利研究小组调低了小鼠体内一种基因的表达，从而降低了动物数月来的胆固醇水平。其他研究小组正在探索表观基因组编辑来治疗从癌症到疼痛到亨廷顿病（一种致命的大脑疾病）的所有疾病。
与DNA编辑不同，DNA编辑的变化是永久性的，可能包括意外的结果，表观基因组编辑可能不太可能造成有害的非靶向效应，而且可以逆转。它们也可以是更微妙的，轻微地增加或降低一个基因的活动，而不是全力以赴或完全抹去它。杜克大学长期的表观基因组编辑研究人员Charles Gersbach说：“令人兴奋的是，这项技术可以做很多不同的事情。”
增加或去除DNA上的化学标签和它盘绕的组蛋白，既可以抑制基因，也可以使它的DNA碱基序列暴露于其他能使其启动的蛋白质。一些抗癌药物去除或添加了这些化学标签，但作为抗疾病药物，它们的成功率有限。一个问题是这些药物没有集中注意力，同时作用于许多基因，而不仅仅是与癌症相关的基因，这意味着它们会产生毒副作用。
但表观基因组编辑可以通过利用细胞用来开启和关闭基因的酶来精确。研究人员将这些蛋白质的关键成分附加到一种基因编辑蛋白上，比如CRISPR的Cas9蛋白的“死”版本，它能够在基因组中的某个特定位置归位，但不能切割DNA。它们的作用是不同的：一个编辑可能会从组蛋白上移除标签来打开一个基因，而另一个编辑可能会在DNA中加入甲基来抑制它。
20年前，生物技术公司Sangamo Therapeutics设计了一个表观基因组编辑器，使用这种方法，可以找到一个名为血管内皮生长因子它有助于促进血管生长，希望能恢复糖尿病神经病变患者的血流。在一项临床试验中，该公司向大约70名患者的腿部肌肉注射了编码该编辑器的DNA，但治疗效果并不理想。“我们不能有效地将其传递给肌肉组织，”前Sangamo科学家Fyodor Urnov说，他现在在加州大学伯克利分校的创新基因组学研究所工作。
因此，该公司转向了一种腺相关病毒（AAV），一种长期用于基因治疗的无害病毒，可以有效地将DNA传递给细胞。这个细胞的蛋白质制造机制，会使用DNA编码的表观基因组编辑器来稳定供应。这个策略看起来更有希望：在过去的3年里，Sangamo报告说，在小鼠身上可以降低大脑中tau的含量，一种与老年痴呆症有关的蛋白质作为导致亨廷顿病的蛋白质水平.
其他研究小鼠的团队正在使用AAV传递方法来增加异常低水平的蛋白质来治疗遗传性肥胖，以及Dravet综合征一种严重的癫痫。去年，一个小组使用表观基因组编辑关闭与疼痛感知有关的基因数月阿片类药物的潜在替代品。另一个研究小组最近打开了一个基因，其表观基因组编辑器是由一种不同于AAV的病毒传递的。他们把它注射到接触酒精的幼鼠体内；酒精抑制了一种基因的活动，这反过来又使动物焦虑，容易喝酒。表观基因组编辑重新唤醒基因并缓解症状一文，发表在《Science Advances》。
许多研究小组正在测试的AAVs价格昂贵，这些DNA载体以及它们编码的外源蛋白可以引发免疫反应。另一个缺点是，当细胞分裂时，编码表观基因组编辑器的DNA环会逐渐丢失。
上个月在华盛顿举行的美国基因与细胞治疗学会年会上，基因编辑专家们提出了一种避免AAVs不利影响的方法。由San Raffaele Telethon Institute for Gene Theraphie Telethon Institute for Gene Theraphy的Angelo Lombardo领导的研究小组在2016年迈出了关键一步，当时He、Luigi Naldini和其他人在培养皿中加入三种不同表观基因编辑的混合物，抑制了基因的表达，而且这种情况在细胞分裂过程中持续存在。
这意味着，他们可以使用脂质纳米粒（一种脂质泡）来携带其作为信使RNA（mRNA）的蓝图，而不是依靠AAVs为其表观基因组编辑输送DNA，并强迫其无休止的表达。通过这种方式，细胞制造蛋白质的时间很短，这就不太可能触发免疫反应或在意料之外的地方进行表观基因组编辑。这种纳米颗粒被广泛认为是安全的，特别是在过去2年里被注射到数以亿计的人身上，为COVID-19疫苗提供mRNA。
意大利研究小组又花了几年的时间才将实验室研究转化为动物实验的成功。在基因组学会议上，伦巴多实验室的博士后Martino Cappelluti详细介绍了研究小组如何向小鼠注射脂质颗粒，这些脂质颗粒携带编码表观基因编辑器的mRNA，目的是使活基因沉默，PCSK9，这会影响胆固醇水平。这个策略奏效了，只需一次注射抑制血液中PCSK9蛋白水平50%，并削减低密度脂蛋白，或“坏”胆固醇至少180天.
“我认为这是一个巨大的进步，”Urnov说，他希望脂质纳米粒的方法很快将被扩展到其他疾病基因。怀特黑德研究所的Jonathan Weissman说：“这里的关键是，你不必有表观基因组编辑的持续表达。”去年联合领导的工作报告发表在《Cell》杂志，在改进了基于CRISPR的表观基因组编辑器，可以进行长期的更改.
研究人员说，表观基因组编辑对于控制多个基因尤其有用，而DNA编辑很难做到安全。它可以治疗像Dravet综合征这样的疾病，在这种疾病中，一个人制造了一些所需的蛋白质，但却不够，因为这种策略就像调光器一样，可以在不完全打开或关闭的情况下调节基因表达。几家新公司希望利用表观基因组编辑器将治疗商业化。（Gersbach和Urnov创立了一家名为“Tune Therapeutics”的公司。）
尽管如此，研究人员警告说，表观基因组编辑要产生广泛的影响还需要时间。研究人员并不清楚编辑们一旦渗透到细胞中会做什么。“这是一个黑匣子。”
尽管如此，Stamatoyanopoulos同意表观基因组编辑具有“巨大的前景”现在，研究人员需要微调他们的表观基因组编辑器，在其他疾病基因和组织上进行试验，并在更大的动物身上进行安全性测试，然后再转移到人类身上。
