破解Ago蛋白如何保持细胞健康

【字体: 时间:2022年06月06日 来源:eLife

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  科学家们正在努力更好地了解核糖核酸干扰过程,这可能有助于改善治疗,如癌症治疗。最近,研究人员发现了Argonaute蛋白是如何通过利用有限的资源来保持蛋白质生产正常进行的。这项基础研究的突破可能有助于在未来产生先进的新疗法。

  

Argonaute蛋白质,它帮助细胞在RNA干扰过程中控制蛋白质的产生。

细胞像小工厂一样生产蛋白质。但如果它们在错误的时间制造过多,就可能导致癌症等疾病,所以它们通过一种名为RNA干扰(RNAi)的过程来控制生产。截至2021年7月,已有几种药物利用RNAi治疗痛苦的肾脏和肝脏疾病,另有7种药物正在进行临床试验。RNAi疗法有很大的潜力,冷泉港实验室(CSHL)的研究人员正在努力描绘这一过程的完整图景,以改善今天的疗法,并使明天的疗法更好。

RNA干扰(RNA interference, RNAi)是RNA分子通过翻译或转录抑制,参与双链RNA对基因表达的序列特异性抑制的生物学过程。

CSHL教授兼霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Leemor Joshua-Tor和最近CSHL生物科学学院毕业的Brianna Bibel填补了一些空白。他们最近发现了RNAi的主力蛋白Argonaute (Ago)如何利用有限的资源来保持蛋白质的生产正常进行。

Joshua-Tor说,准确理解RNAi的工作原理很重要,因为这是一个非常基础且被大量使用的过程。它还为治疗提供了一种安全网,因为它不会对细胞产生永久性的变化,而且可以被逆转。Joshua-Tor说:“对于治疗学来说,你可能不想这么多地折腾基因组。在所有这些事情中,你想要确切地知道发生了什么,如果某些事情不起作用,你就知道该做什么,该去哪里找。你掌握的信息越多,就越好——你就能对正在发生的事情有一个完整的了解。”

Argonaute蛋白家族作为RNA诱导沉默复合体(RISC)的重要组成部分,在RNA沉默过程中起着重要作用。

Ago通过发现、结合和破坏一种叫mRNA的分子来帮助切断蛋白质的生产,这种分子告诉细胞制造蛋白质。但体内Ago的数量与它必须瞄准的mRNA的数量相比就相形见绌了。在破坏一个后,蛋白质仍然能够找到另一个,但它不能在没有帮助的情况下前进。Bibel发现了细胞如何利用一种被称为磷酸化的过程来打破Ago对一个mRNA目标的控制,使其可以转移到下一个目标。Bibel解释道:“我们的理论是,磷酸化促进释放是一种你可以释放阿尔戈瑙特的方式,因为当目标被释放时,向导仍然在那里,它是超级稳定的。所以我们的想法是,通过磷酸化它,你将释放它去抑制其他目标,因为它仍然完全有能力做这个工作。”

Bibel希望她的发现能在RNAi研究继续进行的过程中派上用场。她说:“许多重大的科学进步都来自基础研究。这是那些基础研究问题之一,试图弄清楚这是如何工作的。”

参考:“Target binding triggers hierarchical phosphorylation of human Argonaute-2 to promote target release” by Brianna Bibel, Elad Elkayam, Steve Silletti, Elizabeth A Komives and Leemor Joshua-To, 31 May 2022, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.76908
      

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