Nature：首次阐明一种小蛋白的结构可能对癫痫和其他疾病患者有帮助

科学家首次利用低温电子显微镜阐明了GABA转运蛋白1（GAT-1）的结构。这一发现可能会为焦虑症、自闭症谱系障碍、精神分裂症和帕金森病等神经系统疾病带来更好的新疗法。

　　

在确定这种转运蛋白的结构——有史以来最小的蛋白质之一——的过程中，研究人员开辟了新的途径，以改善治疗各种衰弱疾病的药物，包括癫痫、躁郁症、精神分裂症、帕金森病和亨廷顿病、焦虑和自闭症谱系障碍。

这项研究发表在6月8日的《Nature》杂志上。

神经元之间的间隙被称为突触，神经元通过传递神经递质相互传递信号。GABA分子(γ -氨基丁酸的简称)是大脑中最常见的神经递质之一。

当一个神经元发出伽马氨基丁酸(GABA)，通过突触发送到附近的神经元时，伽马氨基丁酸会抑制接收神经元的活动。

但有时情况可能会出错，没有足够的伽马氨基丁酸到达接收神经元，然后可能会变得过度活跃，发送过多的电脉冲。这可能会导致一些令人衰弱的影响，包括癫痫。

幸运的是，某些药物可以通过阻断一种名为GAT-1 (GABA转运蛋白1的简称)的蛋白质来帮助释放GABA。GAT-1负责回收释放的GABA到释放神经元中。

一旦这种GAT-1抑制剂tiagabine(品牌名为Gabitril)减少了GABA的循环，就会在突触中留下更多的GABA，从而降低接收神经元的活性。

虽然噻加滨可能是有效的，但它与GAT-1作用抑制GABA回收的确切方式一直是一个谜。了解它们之间的相互作用可以帮助研究人员有朝一日制造出更有效的药物。

为了解开这个谜，并确切地看到tiagabine是如何与GAT-1结合的，南加州大学Dornsife文学院的研究人员使用了高度先进的低温电子显微镜。这项技术包括在原子和分子完全停止运动的位置附近，在极低的温度下冻结分子，然后用电子显微镜对它们进行成像。

南加州大学最近在南加州大学迈克尔逊聚合生物科学中心的纳米成像核心卓越中心推出了新的冷冻电镜设备。

该研究的主要作者Cornelius Gati和南加州大学Dornsife的科学家团队观察了GAT-1与tiagabine的复合物，并使用冷冻电镜可视化两者的相互作用。

南加州大学多恩西夫分校生物科学和化学助理教授Gati说:“以前对这种抑制剂(噻加滨)的理解纯粹是基于生化研究，没有提供原子尺度上的任何细节。我们现在可以确定药物与蛋白质相互作用的特定部分。”

Gati说，这一新发现表明了一种以前未知的抑制GAT-1的机制，即当tiagabine与GAT-1结合时，蛋白质的整体形状会发生变化。

这项研究揭示的非常详细的信息可以帮助研究人员改进药物或开发新的治疗方法，治疗与GABA控制的神经元相关的疾病。

“这些发现对整个药理学有直接影响，不仅涉及癫痫的治疗，还涉及许多其他疾病，”Gati说，并补充说，这些结果指向了进一步的研究方向。

“我们有一种感觉，这种新揭示的机制比目前认为的要普遍得多，所以我们将首先通过使用结构类似的抑制剂来研究这一点，然后将搜索范围扩大到其他分子。”

Gati还指出，使用冷冻电镜来解析相互作用分子的结构被证明是极具挑战性的——GAT-1是用该技术解析的最小的蛋白质之一，即使使用如此先进的技术也很难可视化。

他说，他们的成功将激励南加州大学和其他机构的科学家确定其他具有挑战性的膜蛋白的结构，导致进一步理解药物-蛋白质相互作用和改进治疗。

Zenia Motiwala, Nanda Gowtham Aduri, Hamidreza Shaye, Gye Won Han, Jordy Homing Lam, Vsevolod Katritch, Vadim Cherezov, Cornelius Gati. Structural basis of GABA reuptake inhibition. Nature, 2022; DOI: 10.1038/s41586-022-04814-x