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随着年龄增长女性生育能力会持续下降，加上卵巢的卵母细胞数量有限，许多事业型女性在拼事业的黄金时段不得不暂停来面对生育。澳大利亚学者研究了年龄和肥胖引起的卵巢早衰的细胞病理学、以及促进排卵延长女性生殖窗口、逆转肥胖型卵巢早衰的治疗方法，甚至可能对避孕药的选择、卵巢癌预防产生影响，值得关注
摘要
女性卵巢含有有限数量的卵母细胞，随着年龄增长和肥胖，卵母细胞在排卵时的释放会变得零星和无序，进而导致不育。随着全球生育年龄和肥胖率的增加，了解导致这一病理现象的分子缺陷至关重要。研究人员发现卵巢间质室（ovarian stromal compartment）的纤维化变性是导致破坏卵母细胞释放的一种潜在机制。这种机制是由线粒体功能障碍引起的，导致生物能量减少、氧化损伤、炎症和胶原沉积。此外，抗纤维化药物（吡非尼酮和BGP-15）可消除衰老和肥胖小鼠的纤维化胶原并恢复排卵，这与抑制M2巨噬细胞极化和上调MMP13蛋白酶有关。这是卵巢纤维化是可逆的第一个证据，表明靶向线粒体代谢的药物可能是代谢紊乱或高龄妇女维持卵巢功能和延长生育能力的可行治疗策略。
简介
女性体内的卵母细胞数量有限，这些卵母细胞在卵巢内成熟，并在排卵时周期性地释放出来准备受孕。从30多岁开始，随着女性年龄的增长卵巢功能减退，她们的生育能力在下降——早于卵母细胞在50岁前后耗尽。相对于身体其他器官，卵巢发生这种早期功能衰退的细胞基础是一个长期存在的生物学问题，减缓卵巢功能的丧失是生殖医学面临的最大挑战之一，但目前尚无临床证明有效的治疗方法。
卵母细胞在卵巢中处于减数分裂停止期，在被细胞外基质包围的卵泡内，并嵌入间质组织中。在绝经后妇女的卵巢中发现了表明组织纤维化的胶原沉积增加。生殖衰老的动物模型也有同样发现。导致卵巢纤维化的细胞事件还没有很好的定义，而且这种基质和组织结构的变化是否会导致生育能力下降，目前还不清楚。随着年龄的增长，胶原蛋白的积累可能会抑制卵泡的生长并阻止排卵，从而有效地阻止成熟的卵母细胞的释放，从而导致早衰。
在许多组织中，特别是肺和肝，纤维化是公认的器官衰竭的原因。纤维化以细胞外基质过度沉积和结缔组织扩张为特征，在反复的组织损伤和炎症反应下，以及随着衰老和肥胖而发生的生理性组织损伤而发展。促炎性趋化因子将免疫细胞（主要是M1巨噬细胞）招募到损伤部位，随后诱导抗炎信号触发其分化。这些M2巨噬细胞随后刺激邻近成纤维细胞产生胶原，其过程类似于伤口愈合和瘢痕形成。唯一批准的抗纤维化药物，吡非尼酮pirfenidone和尼达尼布nintedanib，可用于治疗晚期肺部疾病，抑制炎症信号，可以减缓纤维化进程，但不能治愈，也不能长期使用。
研究人员针对中年急剧丧失生育能力出现生殖衰老的背景下，通过测量细胞应激反应和导致胶原沉积的炎症介质来研究卵巢纤维化发病的起源。由于与年龄无关的女性肥胖——尤其是与胰岛素抵抗或代谢综合征相关的肥胖，也会导致无排卵和较长的怀孕时间，研究人员同时研究了肥胖引起的卵巢功能不全是否也与纤维化细胞外基质沉积有关，并比较了与衰老有关的机制。结果表明肥胖引起的卵巢纤维化与生殖衰老相似，并揭示了间质细胞线粒体损伤是引发炎症和纤维化导致卵巢功能下降的关键因素。通过在药理学上针对级联的不同机制，证明了卵巢纤维化是急性可逆的，可以减轻，以促进健康卵母细胞的排卵。
生殖年龄小鼠卵巢纤维化可逆转，增加排卵能力
研究人员用临床治疗肺纤维化的药物吡非尼酮（pirfenidone，一种抗炎的抗氧化剂，通过抑制TGFβ1来逆转纤维化）或者尼达尼布nintedanib（酪氨酸激酶的小分子抑制剂）治疗生殖衰老小鼠，其后给予促性腺激素来同步刺激卵泡生长。相比未经处理的对照组，超过半数吡非尼酮处理的小鼠重新排卵且排卵卵母细胞是有活力的，可在体外受精（IVF）之后正常发育到囊胚期，并且吡非尼酮能减少卵巢胶原并促进生殖衰老的小鼠排卵。nintedanib没有作用。检查小鼠生殖衰老早期（12个月大，大致推断相当于女性约35岁）的卵巢，此时生育能力开始下降但排卵尚未完全失败，其中胶原沉积（比对照组高出5倍多）已经很明显，表明纤维化发生的年龄比之前描述的14到17个月大的小鼠要早得多。同样，吡非尼酮治疗（500毫克/千克饮用水2周）可减少卵巢纤维化并增加了排卵的卵母细胞数量。吡非尼酮不影响年轻小鼠的排卵，显示正常的受精率和胚胎发育率。相比之下，低剂量的吡非尼酮或延长剂量的nintedanib是无效。其他研究看点包括
* 刺激线粒体生物能 可逆转卵巢纤维化和功能衰退
* 肥胖导致卵巢纤维化，可通过BGP-15、二甲双胍或MitoQ逆转
* BGP-15可逆转线粒体功能障碍、氧化损伤和内质网应激
* 鱼藤酮饮食诱导卵巢纤维化表型与肥胖和衰老相似
讨论
这项研究表明，线粒体功能障碍是卵巢纤维化的一个潜在诱因：卵巢组织结构的深刻变化尚未得到充分理解，但与卵泡生长受限、无排卵和不孕的关系密切。研究证明，靶向性卵巢纤维化药物（特别是吡非尼酮和BGP-15）可以延长卵巢的排卵功能，特别是在卵母细胞数量极为有限的生殖年龄背景下。这是第一次发现非激素类化合物，在绝经前10年排卵紊乱时，可能有助于延长卵巢功能。研究表明卵巢特别容易受到纤维化损伤，导致其早期功能性衰退。出乎意料的是，肥胖可导致非常相似的类型和程度的细胞损伤——炎症和纤维化胶原沉积在卵巢间质。这就提出了一个令人担忧的前景，即年轻肥胖女性的卵巢损伤与围绝经期相似。
线粒体生物能量的调节被认为是卵巢胶原重塑功能结果的基础。仅仅破坏线粒体生物能量就足以在卵巢间质内引发纤维化级联反应，导致与肥胖或衰老相同的下游应激反应。BGP-15可减轻卵巢纤维化，改善线粒体生物能量，减少分离的基质细胞的线粒体ROS生成，这与其他疾病模型中抗线粒体功能障碍的功效一致。已经观察到吡非尼酮在肺纤维化模型中表现出类似的线粒体效应，能减少衰老小鼠巨噬细胞产生的ROS和超氧物。
已知二甲双胍和MitoQ能改善线粒体生物能量，两种化合物都能降低肥胖小鼠卵巢间质细胞的氧化应激，二甲双胍可使小鼠肺纤维化模型的线粒体功能正常化，抑制胶原分泌，减轻组织纤维化；二甲双胍通常用于治疗与胰岛素抵抗相关的无排卵。在绝经后妇女的卵巢中，使用二甲双胍与减少M2样免疫细胞和减少胶原沉积有关。因此，逆转卵巢纤维化的药物可能会聚集在氧化应激和炎症上游的相关代谢途径上。
研究表明卵巢纤维化是可急性改变的，这可能为生育年龄较大的妇女（即约35至44岁但绝经前）或那些被认为对高剂量促性腺激素“无反应”的妇女提供了转化的机会，并表明新的注意力应该集中在间质室的功能上。然而，也许更重要的是积累证据，证明卵巢纤维化产生了一个允许卵巢癌的组织基质环境，以及一个令人兴奋的假设——即降低卵巢纤维化可能是降低卵巢癌风险的一种策略。因此，尽管在本实验剂量下二甲双胍未能改善生育老年期小鼠的排卵，但它减少卵巢氧化损伤和胶原沉积的能力在临床上是相关的，因为它提供了一个机制性解释来证实绝经后妇女卵巢中的类似观察结果，表明二甲双胍可以急性逆转（而不仅仅是预防）卵巢纤维化。对未产妇和经产妇的直接比较表明，卵巢纤维化是卵泡破裂和修复步骤反复循环的直接结果，而不是衰老的必然结果。这为长期以来已知的累计排卵次数与卵巢癌之间的相关性提供了基本的新见解，这可能会影响在阻止卵泡破裂（可能还有卵巢纤维化）的避孕措施和不阻止卵泡破裂的避孕措施之间的选择。
总之，研究发现为绝经前妇女和肥胖妇女卵巢早衰的机制提供了新的见解，确定了相互作用的代谢和炎症应激途径，导致纤维化胶原沉积导致排卵障碍。这些过程可以用现有的药物逆转，为提高妇女生育能力和延长正常卵巢功能创造了机会。
