“金发姑娘原则”带来没有有害副作用的CAR-T细胞免疫治疗

澳大利亚和以色列的研究人员已经开发出一种可能减少一种免疫疗法毒副作用的方法，这一发现可能会克服这种开创性疗法的最大局限性。

　　

来自WEHI(澳大利亚)和Weizmann研究所(以色列)的研究人员已经开发出一种方法，可以潜在地减少一种免疫疗法的毒副作用，这一发现可能会克服这种开创性治疗的最大局限性。

摘要：

• 澳大利亚-以色列研究小组开发了一种方法来微调CAR - T细胞免疫治疗，以减少其毒副作用。

• 大约50%的患者经历免疫治疗的有害并发症。

• 研究结果可以通过调整治疗中使用的免疫细胞来防止毒副作用，从而克服这一重大障碍。

CAR - T细胞治疗是一种新的免疫治疗形式，增强患者的杀手免疫细胞攻击和消灭癌症。

它对某些血癌的疗效高达90%，甚至可以对某些患者提供长期缓解和治愈。但该疗法的一个重大局限性是其有害的副作用，约50%的患者会经历危险的并发症。这项新研究由WEHI的研究人员与以色列魏茨曼科学研究所共同领导，设计了一种方法来确定一个“金发姑娘原则”窗口期，在安全和有效性之间取得平衡。该团队的方法是对免疫疗法中使用的细胞进行微调，使其活性足以消除癌症，但又不会强到产生毒副作用。WEHI的副教授Matthew Call和副教授Melissa Call领导的研究结果发表在eLife上。

关键设计

CAR - T细胞疗法包括从癌症患者那里收集T细胞，并在实验室中通过单独重组这些细胞来增强它们的能量。然后这些增强的细胞被放回病人体内。T细胞被设计成在其表面产生一种叫做嵌合抗原受体(CARs)的蛋白质，这种蛋白质作为人造传感器，使T细胞能够更有效地识别并结合癌细胞表面的特定蛋白质。

副教授马修·科尔(Matthew Call)表示，这种合成传感器增强了T细胞攻击和消除癌细胞等威胁的能力。

科尔副教授说:“虽然将这些超负荷的T细胞注入肿瘤负担沉重的病人体内可以迅速根除癌细胞，但它也为持续的有毒反应创造了完美的风暴，这可能是有害的。”

目前还没有可靠的方法来预测CAR - T细胞疗法对病人的疗效有多强。

以前的研究曾试图通过瞄准传感器的末端来微调T细胞，这些末端要么与癌细胞结合，要么指示T细胞杀死癌细胞，而这次的新研究是第一次考虑完全重新设计中间部分。

研究人员利用魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的计算专业知识，将天然免疫传感器的碎片与定制设计的合成元素缝合在一起，以产生新的电路，可用于调整和评估效力的变化。

“专注于中间的连接器片段可以让我们生成不同版本的CARs，我们知道它们是强是弱，使我们能够根据患者的能力需求定制它们，”副教授Call说。“与之前的研究相反，能够预测地调整这种T细胞活动极大地拓宽了我们的研究，因为我们针对的是存在于每种免疫治疗方案中的某些东西。

“这是第一次，我们可以建立适用于CAR - T细胞免疫治疗的任何癌症的规则。”

副教授梅丽莎·科尔(Melissa Call)表示，对T细胞进行微调的能力将大大减少治疗产生严重副作用的患者数量，这些副作用包括发烧、高血压和呼吸困难。

“CAR - T细胞疗法已经被证明在根除非常严重的白血病和淋巴瘤方面是有效的，同时也能抑制癌症很多年——即使病人已经停止服用癌症药物，”副教授Call说。

“这种疗法对癌症患者具有不可思议的潜力，但由于这些潜在的严重副作用，目前被用作最后的手段。

“我们的工具可以引导CAR - T细胞治疗方式的根本反思，通过减少患者暴露于有害副作用的风险。这将允许各种癌症患者在治疗过程中更早地接受CAR - T细胞治疗。”

目前有超过600个CAR - T细胞免疫疗法的临床试验，这种疗法已经被用于几种血癌。研究人员希望他们的新工具可以用于根据免疫治疗患者在治疗的早期阶段所需的效力水平对他们进行分类，并使该领域更接近于发现许多不同癌症的“金发”治疗窗口。下一阶段的研究由NHMRC、白血病基金会、澳大利亚癌症协会、Hearts and Minds投资有限公司和TDM基金会支持，将专注于将这些发现进展到临床环境，以看到CAR - T细胞治疗作为一种更安全的一线治疗。

注：

“金发姑娘原则”源自童话《金发姑娘和三只熊》的故事。金发姑娘发现了三只熊的房子，每只熊都有自己喜欢的食物和床。在挨个尝试过三只熊的食物和床后，金发姑娘发现有一个要么太大/太热，一个要么太小/太凉，只有一个是“刚刚好”。

在天文学里，“金发姑娘地带”指的是一个星球周围的宜居地带。在经济学里，“金发姑娘经济”指的是维持适度增长和低通胀的经济。

文章标题

De novo-designed transmembrane domains tune engineered receptor functions