脑星形细胞尿素循环控制阿尔茨海默病的记忆损伤

【字体: 时间:2022年06月24日 来源:Cell Metabolism

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  认知与社交中心的研究人员揭示,在阿尔茨海默病(AD)大脑的星形细胞中存在一种功能性尿素循环。关键的结果指出了尿素循环在淀粉样斑块清除中的作用,以及随后过量的GABA、氨和H2O2产生导致的记忆障碍。星形细胞特异性沉默ODC1酶在AD小鼠模型中可修复记忆损伤,并可能成为治疗AD的新靶点。

  
   

Figure 1    

下一代RNA测序和代谢物分析显示,星形胶质细胞在活性ad样条件下的非循环尿素代谢转变为循环状态。


在过去的几十年里,患有阿尔茨海默氏症的老年人数量迅速上升。长期以来,科学家认为错误折叠的β淀粉样蛋白聚集物在大脑中积累并形成斑块,导致记忆丧失和神经元死亡。然而,最近临床试验的失败表明,迫切需要了解淀粉样蛋白斑块和疾病症状之间缺失的联系,这一现象已经研究了几十年。

韩国基础科学研究所(IBS)认知与社会研究中心的C. Justin LEE主任领导的研究人员对这一主题进行了广泛的研究。最近在2020年,该研究小组在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上发表文章称,大脑中被称为星形细胞的星形细胞与阿尔茨海默病及其进展有很大关系。在这一发现的推动下,研究小组试图进一步探索星形细胞反应背后的分子联系。

在研究了基本的细胞通路以及它们在大脑星形胶质细胞中的变化后,IBS团队现在找到了缺失的环节:大脑中β淀粉样蛋白转化为尿素。

尿素循环被广泛研究和理解为肝脏和肾脏的主要代谢途径,作为我们消化和排泄过程的一部分。在肝脏中,尿素循环将蛋白质消化过程中产生的有毒产物氨转化为尿素,而尿素很容易被肾脏以尿液的形式排出体外。令人惊讶的是,之前的研究已经报道了阿尔茨海默病患者大脑中的尿素增加,这使得IBS团队想知道尿素循环是否在疾病的病理中发挥了任何作用。让他们惊讶的是,他们发现阿兹海默症患者大脑中的星形胶质细胞“启动”了尿素循环,以清除有毒的淀粉样蛋白聚集物,并以尿素的形式将其清除。

然而,这并没有听起来那么有益。研究小组发现,尿素循环的启动会导致鸟氨酸的产生,鸟氨酸是另一种在细胞中积累并需要清理的代谢物。勤劳的星形胶质细胞在这种情况下产生鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)来处理鸟氨酸的积累并将其转化为腐胺。因此,这会增加神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的水平,以及有毒的副产物,如过氧化氢(H2O2)和氨在大脑中的水平。

这种氨进一步反馈到尿素循环,并继续这个过程,导致越来越多的有毒副产物的积累。这些星形胶质细胞释放的高水平GABA对神经元传递起到抑制作用,导致阿尔茨海默病中明显的记忆丧失。

在上述2020年该小组的研究中,过氧化氢被发现是导致病变星形胶质细胞严重反应的主要因素,导致神经元细胞死亡。现在,这项研究的新发现精确地解释了GABA、H2O2和氨的增加是如何促进和加剧与阿尔茨海默病相关的记忆丧失和神经元细胞死亡的。

第一作者JU Yeon Ha表示:“多年来,科学家们一直在争论活性星形胶质细胞的有益和有害作用,通过这项研究的发现,我们的团队能够明确区分有益的尿素循环和鸟氨酸转化为腐胺和GABA的有害作用,从而提供了阿尔茨海默病大脑中星形胶质细胞的双重性质的证据。”

该小组进一步试验以开发这一新知识。他们发现,在转基因阿尔茨海默病小鼠模型中,星形细胞特异性沉默鸟氨酸脱羧酶1的基因能够停止GABA的过度产生和小鼠大脑海马区的神经元抑制。这些动物在记忆相关的行为任务中表现得更好,在ODC1被击倒后几乎完全从ad相关的记忆损失中恢复过来。此外,在odc1基因沉默的小鼠大脑中,淀粉样蛋白斑块的数量显著减少,这表明尿素循环更有效地清除积累的蛋白质,而不会导致有害副产物如H2O2、GABA和氨的积累。

该研究的通讯作者C. Justin LEE主任评论说:“根据这项研究的结果,我们能够最终描述淀粉样- β斑块与星形胶质细胞反应性之间的联系途径,首次揭示了活性星形胶质细胞中功能性尿素循环的存在。我们还发现人类AD患者大脑中ODC1酶的水平增加,这提高了将小鼠研究结果转化为人类的可能性,并表明ODC1可能是一种新的、强大的治疗靶点,抑制它可以清除淀粉样β斑块,并改善记忆。”

这项研究发表在CellPress杂志《Cell Metabolism》上。

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