《PNAS》原位乳腺癌微创治疗

　　

   

   

Guannan Wang 医生在显微镜下进行导管内注射

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的研究人员在实验室中对早期乳腺癌进行了研究，通过乳头开口将一种靶向免疫毒素注入乳腺导管，消除了所有可见和不可见的癌前病变。

6月8日出版的《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上发表了一篇关于在小鼠身上进行的工作的描述，作者说，这为在0期乳腺癌患者身上进行可行性和安全性试验提供了强有力的临床前基础。

0期乳腺癌，又称导管原位癌(DCIS)，其特征是乳房乳管中存在异常的癌前细胞，在美国每年约有69000名女性受其影响。该研究的高级作者、约翰霍普金斯大学肿瘤学和病理学教授Saraswati Sukumar博士说，许多女性对这些早期癌症进行了乳房切除手术和放疗，在某些情况下，她们还接受了化疗或激素疗法。

Sukumar说:“在我们的研究中，我们提出了一种替代治疗方法，即通过导管注射免疫毒素药物可以清除DCIS。令我们惊讶的是，这些药物杀死了乳腺导管中的每一个病变。我一生中从未见过如此戏剧性的结果。”

在他们的研究中，研究人员首先评估了HB21(Fv)-PE40，一种靶向免疫毒素，在四种不同分子亚型乳腺癌细胞系中的细胞杀伤作用。这种毒素由HB21组成，这是一种单克隆抗体，是一种可以与特定靶点结合的蛋白质(在这种情况下，是与人转铁蛋白受体，一种在乳腺癌中发现的载体蛋白)。HB21与PE40融合，PE40是一种细菌毒素的片段，可以阻止细胞内蛋白质的产生，导致细胞死亡。结果表明，该治疗对所有细胞系均有较强的抗癌作用。研究人员还对10只左右的小鼠进行了治疗，以寻找治疗后血液中循环的毒素，结果在注射5至30分钟后没有发现毒素。

接下来，他们将HB21(Fv)-PE40注射到两种DCIS小鼠模型MCF7和SUM225的乳腺导管中。在MCF7小鼠中，每周给予一次治疗，持续三周。治疗后进行无创影像学检查。为了进行比较，他们还将治疗药物注入体内，并将HB21抗体单独注入一些小鼠的导管中。这两个模型代表了人类乳腺癌常见类型的所有分类:雌激素和孕激素受体阳性和人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性，雌激素和孕激素受体阴性和HER2阳性。

在MCF7模型中，体内注射毒素治疗的患者肿瘤生长较慢。然而，在停止治疗的第26天左右，肿瘤复发。另一方面，在接受导管治疗的模型中，在完成三次治疗中的两次后，肿瘤在两周内消失，即使在61天后，通过影像学也未发现复发。

第32天，研究人员对每组2人的乳腺进行了病理检查。他们发现肿瘤细胞不存在，而且结构与正常的乳腺一致。61天后，对剩余样本的类似分析显示，模型中只有HB21的侵袭性肿瘤，在体腔中接受治疗的肿瘤较小，而通过导管接受毒素治疗的没有肿瘤。

在SUM225模型中，一项毒素治疗的试点实验显示，通过成像可以看到，在治疗两周内，肿瘤就被清除了。在试验第48天结束前未观察到复发。第二个实验在一些样本中测试了相同剂量和1/10剂量的治疗，以及仅使用HB21抗体。大部分乳腺在导管内完全治疗后无瘤，低剂量治疗效果较弱。SUM225肿瘤在导管内生长迅速。病理研究表明，HB21抗体单独作用不大，而免疫毒素偶联治疗具有显著的减瘤作用。

治疗耐受性良好，没有毒素或注射的副作用。

Sukumar说，由于大多数低级别DCIS不会有进展，建议积极监测和激素治疗，较大的病变通常会采取更积极的治疗。她说:“这种更大、级别更高的DCIS可能是免疫毒素注射最有益的病变。”最大的好处是，通过导管内途径注射免疫毒素可以使其到达导管树中的所有癌症病变，甚至消除那些通过乳房成像看不到的病变。

Sukumar说:“一项可能的临床研究应该是这样的。手术前一到两周，研究人员可以通过一个导管给女性注射低剂量的HB21(Fv)-PE40，然后慢慢增加剂量，以确定是否有免疫毒素从导管逃逸到血液中并影响肝功能。他们还将检查乳腺切除后的导管，以寻找组织的变化及其对癌前病变的影响。

该研究的共同作者是约翰霍普金斯大学的Guannan Wang, Alok Kumar, Preethi Korangath, Priya Pai和Kathleen Gabrielson，中国武汉大学人民医院的Wanjun Ding，以及国家癌症研究所的Tapan Bera, Junxia Wei和Ira Pastan。

这项工作得到了Janine Goebel基金和John Fetting乳腺癌预防基金的支持。