将T细胞推入“记忆通道”可能会改善癌症治疗

圣犹大儿童研究医院的科学家们发现了帮助决定T细胞命运的蛋白质，并利用这一发现改进了实体肿瘤模型中的CAR-T细胞治疗。

　　

   

   

圣犹德免疫学系博士后研究助理，Ao Gu博士，发表在《自然》杂志上的这项研究的第一作者。

美国田纳西州的孟菲斯。St. Jude儿童研究医院的科学家在一项临床前研究中发现了一种分子机制，揭示了CAR - T细胞治疗实体肿瘤的前景。研究结果今天发表在《Nature》杂志上。

“我们的工作从T淋巴细胞的基础生物学扩展到可能的临床应用，并在此过程中探索深层分子机制，”共同通讯作者Doug Green博士说，他是圣犹大免疫学系主任。“我们发现，就像我们很多人一样，如果你是一个被激活的T细胞，你生命早期发生的事情会影响你以后的发展。我们发现，在t细胞激活早期，蛋白c-Myc和复合物cBAF之间的相互作用影响细胞命运轨迹。”

嵌合抗原受体(CAR - T细胞)是一种免疫疗法，它改变患者的免疫细胞以靶向癌细胞。这种疗法在治疗儿童和成人白血病和淋巴瘤方面取得了显著的成功，特别是在复发患者中。然而，CAR - T细胞还没有在对抗实体肿瘤上取得同样的成功，存在持续性和功能性的问题。

目前，太多的CAR - T细胞成为效应细胞，这些细胞直接杀死被感染的细胞或癌细胞。很少有细胞会成为记忆细胞，并在长期内产生更多的T细胞。研究人员相信，如果他们创造出更多的记忆细胞，他们可以改善CAR - T细胞治疗。

“效应细胞发挥作用，然后死亡，”Green说。“记忆细胞会留在周围，并产生效应细胞(同时维持记忆细胞池)，因此它们可以发起持续的攻击。所以，我们认为记忆细胞在消除肿瘤方面可能做得更好。”

 

一个分子神秘

研究人员需要找到是什么引导T细胞成为效应细胞或记忆细胞，然后利用这些知识来修改这一过程。这一过程始于T细胞被抗原(如病毒或癌症相关分子)激活。亲本T细胞分裂成两个子细胞，可以成为效应细胞或记忆细胞。

Green的研究小组最近表明，亲本T细胞中c-Myc蛋白的分布对这一过程很重要。研究人员知道，带有更多c-Myc的子细胞会成为效应细胞。在这项研究中，研究小组发现蛋白复合物cBAF(典型Brg1/ brg相关因子)与c-Myc相互作用。高cBAF和c-Myc浓度的子细胞成为效应T细胞。

cBAF结合特定区域的染色质，蛋白质上的DNA。这一发现表明，它可能通过控制效应细胞相关基因的表达来指导细胞的命运，即它们变成什么样的T细胞。

cBAF分布在开始适应性免疫反应的第一个激活的T细胞中;因此，研究人员意识到细胞命运在免疫反应早期就决定了。

 

一次偶然的发现和合作

当Green博士的团队在研究T细胞分裂时，通讯作者之一的Hongbo Chi博士(St. Jude Department of Immunology)正在研究T细胞如何变成记忆细胞。Chi的实验室利用基因筛选工具CRISPR敲除基因，观察其对T细胞命运的影响。

“T细胞是癌症免疫治疗的基石，”Chi说。“改善T细胞功能以更好地治疗癌症一直是人们的兴趣。因此，我的实验室对识别T细胞记忆反应中的代谢驱动因素很感兴趣。考虑到代谢和表观遗传途径之间的相互影响，我们对T细胞记忆的表观遗传调控因子进行了体内CRISPR筛选。这让我们想到了cBAF。”

Green说:“我们正在研究活化T细胞中cBAF复合物的成分发生了什么变化。与此同时，Chi实验室一直在一个充满分子的池塘里钓鱼，这些分子可能会影响细胞命运，从而产生效应与记忆T细胞。当我们交换意见时，我们意识到我们的独立发现告诉了我们一些有趣的事情，所以我们联合起来。”

这两组研究人员共同确认，针对cBAF复合物的多个部分会影响记忆T细胞的生成。研究人员还发现了cBAF成分在基因组中结合的确切位置，并发现cBAF促进了与效应细胞功能相关的基因表达。

 

一起对肿瘤

合作者利用他们发现的分子信息来增加CAR -T细胞的功效。他们在CAR - T细胞激活过程中应用了cBAF抑制剂来产生更多的记忆T细胞。在临床前模型中，抑制剂处理的T细胞比未处理的细胞更好地控制了肿瘤的生长。处理过的细胞存活时间更长，数量也更多。研究人员在多种实体肿瘤类型中重复了有希望的结果。这项研究是第一个表明CAR - T细胞可以被短暂修饰以更有效地杀死实体肿瘤的研究之一。

“cBAF因子是提高CAR-T治疗癌症效果的潜在靶点，”Chi说，“但我们的工作也表明，通过更好地理解基本免疫生物学和T细胞功能，我们可以开发出更好的癌症和其他疾病的治疗方法。”