中国学者发现胶质瘤干细胞致瘤性的关键因素

据《神经肿瘤学》杂志近日发表的一项研究，中国科学院合肥物理科学研究院方志友教授和陈学冉教授团队首次发现，Oct4A是维持胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)致瘤活性的关键因素。ZDHHC17介导的棕榈酰化对于防止Oct4A被溶酶体降解以维持其蛋白稳定性是必不可少的，并且有利于Sox4与Oct4A之间形成复合物。

　　

   

   

图:Oct4A棕榈酰化促进人类胶质母细胞瘤细胞致瘤性和干性的机制示意图。    

根据发表在Neuro-Oncology最近，来自中国科学院的方志友教授和陈学冉教授带领的研究团队首次发现Oct4A是维持胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)致瘤活性的关键因素。ZDHHC17介导的棕榈酰化对于防止Oct4A被溶酶体降解以维持其蛋白稳定性是必不可少的，并且有利于Sox4与Oct4A之间形成复合物。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性颅内肿瘤，恶性程度最高。胶质母细胞瘤干细胞(Glioblastoma stem cells, GSCs)可能是导致GBM发生、化疗耐药及复发的重要原因。因此，靶向治疗GSCs可能是治疗恶性胶质瘤的新策略。

Oct4，又称Pou5f1，是POU转录因子家族的一员。该基因具有多个不同的转录起始位点，可形成不同的mRNA亚型，并翻译成不同的蛋白亚型，参与生理发育的调控。虽然在晚期胶质瘤中已检测到Oct4，但其生物学功能以及Oct4蛋白介导的GSCs的干性维持的转录机制尚未完全确定。

在本研究中，科学家研究了转录因子Oct4/POU5F1在胶质瘤中的作用，发现了棕榈酰化在GBM中Oct4剪接变体Oct4A功能中的新作用。

因此，三种Oct4变体在不同类型的脑肿瘤中均有表达，而Oct4A在维持GSCs的致瘤性方面尤为重要。DNA低甲基化上调OCT4基因表达，这可能是复发性胶质瘤中干细胞相关基因表达上调的主要原因之一。

此外，ZDHHC17介导的Oct4A棕榈酰化被发现是保护Oct4A免受溶酶体降解的关键，从而维持胶质瘤细胞体外蛋白水平。他们还报道了棕榈酰化的Oct4A与Sox4相互作用。竞争性Oct4A棕榈酰化抑制剂被测试为潜在的治疗化合物，并对GSCs的自我更新能力和致瘤性产生负面影响。

“这些研究结果表明，Oct4A在胶质母细胞瘤的致瘤活性中发挥作用，”开展这项研究的陈学冉解释说，“而Oct4A棕榈酰化可能是一个候选的治疗靶点。”

文章标题

Oct4A palmitoylation modulates tumorigenicity and stemness in human glioblastoma cells