《Nature Metabolism》节食减肥总失败的原因找到了!

【字体: 时间:2022年07月05日 来源:Nature Metabolism

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  科学家们发现了控制食物摄入的大脑回路。通过抑制这一途径,可以明显减少空腹后的过量进食和肥胖。

  

在世界各地的工业化社会中,饮食失调,尤其是肥胖,是导致各种疾病的主要原因之一,尤其是导致终身残疾或致命后果的心血管疾病,如心脏病、糖尿病或中风。根据罗伯特·科赫研究所2021年的一份报告,德国有67%的男性和53%的女性超重。23%的成年人严重超重(肥胖)。迄今为止,用药物来影响饮食行为的尝试被证明是失败的。一种调节控制饮食行为的网络的兴奋性的新疗法可能会改变世界范围内对抗肥胖的游戏规则。

一组科学家开发了一种治疗饮食失调的全新方法。

他们表明,下丘脑中的一组神经细胞(所谓的AgRP,agouti相关肽神经元)控制内源性溶血磷脂的释放,而溶血磷脂反过来控制大脑皮层神经细胞的兴奋性,从而刺激食物摄入。       

在这一过程中,信号通路的关键步骤由autotaxin控制,这是一种负责在大脑中产生溶血磷脂酸(LPA)的酶,作为网络活动的调节器。因此,在动物模型中,应用autotaxin抑制剂可以显著减少禁食后的过量进食和肥胖。

研究文章《AgRP神经元通过外周来源的溶血磷脂控制皮层突触的进食行为》现已发表在《Nature Metabolism》杂志上。

小鼠大脑的神经细胞(绿色)和蛋白质PRG-1(红色)。如果神经细胞含有PRG-1,细胞就会呈现黄色。

研究小组发现,在突触LPA信号受损的人群中,肥胖和II型糖尿病的发病率增加。由Johannes Vogt教授(科隆大学医学院)、Robert Nitsch教授(Münster大学医学院)和Thomas Horvath教授(美国纽黑文耶鲁医学院)领导的研究小组现在已经表明,LPA对大脑皮层神经元兴奋性的控制在控制进食行为中起着至关重要的作用:AgRP神经元调节血液中溶磷脂酰胆碱(LPC)的数量。通过主动运输,LPC到达大脑,在那里它被autotaxin (ATX)酶转化为LPA,在突触上活跃。突触LPA信号刺激大脑中的特定网络,从而导致食物摄入的增加。

在小鼠模型中,禁食一段时间后,血液中LPC的增加导致了大脑中LPA刺激的增加。这些小鼠表现出典型的觅食行为。两者均可通过给予autotaxin抑制剂实现规范化。另一方面,肥胖的鼠在连续服用这些抑制剂后体重下降。

约翰内斯·沃格特解释说:“通过基因突变和ATX的药理抑制,我们发现过量食物摄入和肥胖的显著减少。因此,我们多年来对LPA控制的大脑兴奋性的基本发现,也在饮食行为中发挥着核心作用。”               

Robert Nitsch认为这一发现是新药研发的重要一步:“数据显示,突触LPA信号通路紊乱的人更有可能超重和患二型糖尿病。这强烈表明ATX抑制剂可能在治疗上取得成功,我们现在正在开发用于人类的ATX抑制剂。”

这些关于神经元网络通过溶血磷脂在饮食行为中的兴奋控制的发现,以及他们提出的新的治疗可能性,在未来不仅有助于治疗饮食失调,还有助于治疗神经和精神疾病。

参考:“AgRP neurons control feeding behaviour at cortical synapses via peripherally derived lysophospholipids” by Heiko Endle, Guilherme Horta, Bernardo Stutz, Muthuraman Muthuraman, Irmgard Tegeder, Yannick Schreiber, Isabel Faria Snodgrass, Robert Gurke, Zhong-Wu Liu, Matija Sestan-Pesa, Konstantin Radyushkin, Nora Streu, Wei Fan, Jan Baumgart, Yan Li, Florian Kloss, Sergiu Groppa, Nils Opel, Udo Dannlowski, Hans J. Grabe, Frauke Zipp, Bence Rácz, Tamas L. Horvath, Robert Nitsch and Johannes Vogt, 27 June 2022, Nature Metabolism.
DOI: 10.1038/s42255-022-00589-7


      

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