新发现:重度哮喘尿液代谢组质谱分析显著特征 肉碱代谢有望成为治疗新靶点

科学家利用哮喘患者尿代谢组质谱分析来识别能量代谢的根本差异，发现哮喘患者和非哮喘患者其中存在代谢物显著差异，这个突破性发现可能启发更有效的哮喘治疗靶标。

　　

科学家们发现了哮喘患者和非哮喘患者能量代谢的生物化学差异，这可能会导致更有效的治疗方法。伊迪丝科文大学(ECU)领导的一项研究最近取得了一项重要发现，可能为全球2.62亿哮喘患者提供更有效的治疗方法。                

哮喘是一种异质性疾病，表型定义不明确。严重哮喘患者经常接受多种治疗，包括口服皮质类固醇 (OCS)。治疗可能会改变观察到的代谢型，从而使研究潜在的疾病机制具有挑战性。这项研究想要确定与哮喘严重程度和药物相关的失调代谢过程，确定与临床结果相关的亚组的分子特征，从而对个体进行分层以制定适当的治疗策略。研究由Stacey Reinke博士(ECU)和Craig Wheelock博士(瑞典卡罗林斯卡学院)领导。

由于肺部进行常规采样难以进行，特别是在患有严重疾病的个体或人群，因此需要从体液或呼出气冷凝物中获取不同患者病理生理学的生化扰动的信息。尿液已成功用于研究肺部的局部生理学，并且由于可及性和易于收集而非常适合临床应用。为了识别和更好地理解严重哮喘的不同亚型，研究人员分析了来自11个国家的600多名参与者的尿液样本，这是欧洲范围内的U-BIOPRED研究的一部分，采集了健康参与者（n=100）、轻度至中度哮喘患者（n=87）和重度哮喘患者（n=418）的基础尿液；从患有严重哮喘的患者（n = 305）中收集了 12-18 个月的纵向样本。代谢组学数据使用高分辨率质谱法获取，并使用单变量和多变量方法进行分析。

研究发现，与轻度至中度哮喘患者和健康人群相比，重度哮喘患者的尿液中具有明显的生化(代谢物)特征。健康参与者和轻度至中度哮喘患者中观察到的代谢型与重度哮喘患者显著不同，OCS治疗的哮喘患者与未治疗的患者显著不同，然而研究小组发现在重症哮喘患者中一种特殊的代谢物表现出最强烈的OCS 非依赖性下降——肉碱显示出与严重哮喘相关的最大变化，并且是唯一不受治疗影响的代谢物组。

肉碱是一种水溶性小分子，在细胞能量生成和免疫反应中发挥重要作用，包括将脂肪酸转运到线粒体基质中进行 β 氧化，而短链酰基肉碱（主要是乙酰肉碱）将有机酸转运出线粒体和过氧化物酶体。除了在 β-氧化中的作用外，肉碱还可以作为自由基清除剂并可以减少氧化应激诱导的细胞凋亡。据报道，肉碱缺乏会引起病理症状 ，肉碱水平的降低会导致线粒体游离辅酶 A (CoA) 的下降和酰基辅酶 A 的增加，这与进行性肺气肿有关。

进一步分析发现，重度哮喘患者的肉碱代谢较低。严重哮喘患者中与线粒体功能障碍相关的脂肪酸代谢、痰液中肉碱转运蛋白 SLC22A5 水平降低进一步提示哮喘患者的肉碱和中枢能量代谢失调。这些新发现将有助于研究人员开发新的、更有效的哮喘治疗方法。

对很多人来说是个大问题

ECU综合代谢组学和计算生物学中心的Reinke博士说，改善哮喘治疗至关重要。“要确定和开发新的治疗方案，我们首先需要更好地了解这种疾病的潜在机制。”其中一种方法是检查身体的化学成分，或“代谢组”，它可以提供一个人当前生理状态的快照，并对疾病过程提供有用的见解。 “在这种情况下，我们能够利用哮喘患者的尿代谢组来识别能量代谢的根本差异，这可能代表着哮喘控制的新干预措施的目标。”          

尿液真的能告诉我们肺部发生了什么吗?

直接检查肺部很困难，而且是侵入性的，但幸运的是，肺部有很多血管。“因此，肺部的任何生化变化都可以进入血液，然后通过尿液排出体外。”“这些都是初步结果，但我们将继续研究肉碱代谢，以评估其作为新的哮喘治疗目标的潜力。”

这些观察结果共同表明，肉碱代谢可能代表了一个可行的治疗目标。肉碱补充剂已在多种疾病中显示出有益效果，可减弱猪胰弹性蛋白酶诱导的肺气肿的发展。这项研究强调了肉碱和中枢能量生物化学在哮喘中的重要性，特别是考虑到这些过程对 OCS 治疗无反应。已知中央能量代谢可驱动免疫细胞活化，糖酵解和磷酸戊糖途径可促进促炎反应和 β-氧化，氧化磷酸化可促进抗炎反应。代谢反应转变的确定性原因仍不清楚，特别是观察到的线粒体功能改变是否是哮喘中慢性组织缺氧或线粒体水平功能障碍的结果。由于对肉碱在哮喘中的病因学作用没有明确的机制见解，未来的研究有必要阐明这一点以及肉碱补充剂在哮喘中的潜在治疗益处。