又是AlphaFold！用人工智能挖掘肠道细菌中的新基因家族

AlphaFold热潮席卷生命科学领域。研究人员利用AlphaFold在细菌中挖掘具有结构相似性的蛋白质，在肠道细菌中发现了一个新的传感基因家族。新方法不依赖序列相似性而是通过结构相似性和潜在功能来关联不同的蛋白质，为在无关物种中确定基因功能提供了一种新方法，并可能有助于开发对抗肠道细菌感染的新方法。

　　

为什么不使用AlphaFold？
自从2016-2017年AlphaGo战胜了包括柯洁、李世石在内的围棋顶尖棋手之后，DeepMind团队又推出了预测蛋白质如何折叠的人工智能程序AlphaFold，在2020年底的蛋白质结构预测关键评估的比赛（CASP ）中对大部分蛋白质结构的预测与真实结构只差一个原子的宽度，达到了人类利用冷冻电子显微镜等复杂仪器观察预测的水平。于是，AlphaFold狂热席卷了生命科学领域。人人都在说“为什么不使用AlphaFold？”

研究亮点

长期以来，美国德州大学西南医学中心Orth博士的实验室一直致力于研究海洋和河口细菌如何引起感染。2016年，Orth博士和她的同事们在研究副溶血性弧菌中两种蛋白质的结构，副溶血性弧菌通常是受污染贝类食物中毒的原因，而这两种蛋白质被称为VtrA和VtrC复合体，它们在副溶血性弧菌中协同工作。然后，她和她的团队发现副溶血性弧菌中的VtrA/VtrC复合体在细菌细胞表面感受胆汁后发出信号，启动化学级联反应，促使这种微生物入侵其人类宿主的肠道细胞。

虽然VtrA与在引起霍乱的霍乱弧菌中发现的一种名为ToxR的蛋白质有一些共同的结构特征，但尚不清楚VtrC的同源物是否也存在于这种细菌或其他任何细菌中。“我们从未见过VtrC这样的东西，”Kinch博士说。“但是，我们认为，其他类似的蛋白质肯定存在。”

由于没有任何已知的基因序列与VtrC相似，研究人员求助于两年前发布的名为AlphaFold的软件。这个人工智能程序可以根据编码的基因序列准确地预测一些蛋白质的结构，而这些信息以前只能在实验室里通过艰苦的工作来收集。

AlphaFold显示，霍乱弧菌中的一种名为ToxS的蛋白质在结构上与VtrC非常相似，尽管这两种蛋白质的遗传序列中没有任何可识别的相似部分。当研究人员在其他生物中寻找具有类似结构特征的蛋白质时，他们在其他几种导致人类疾病的肠道细菌中发现了VtrC的同源物，包括鼠疫杆菌(Yersinia pestis，导致黑死病)和Burkholderia pseudomallei菌(导致一种叫做类鼻疽的热带感染)。这些VtrC同源物似乎与结构类似的VtrA蛋白质协同工作，表明它们的作用可能与副溶血性弧菌相同。

“我们发现这些蛋白质的类似物的方法与常规使用的方法相反。不是使用序列相似性去寻找，而是从它们的结构中寻找匹配，”这当然要多谢有AlphaFold的相助。这项研究的亮点在于提出了一种新的开发蛋白质的方式——从结构相似性上去挖掘。

Orth博士说，这些结构上的相似性最终可能会导致药物的产生，用于治疗由依赖于相似致病策略的不同感染微生物引起的疾病。