Ken Muneoka团队再次打破“肢体再生”延续了几个世纪的教条

很多科研人员的职业生涯依赖于他们对神经及其如何影响再生的研究。但一项研究表明，对人类来说，你不太可能需要神经，人们在蝾螈和鱼类身上所做的整个生物医学应用都将不复存在。

　　

在重写再生领域教科书方面，Ken Muneoka教授早已赫赫有名，例如，他的团队在2019年《自然》杂志上发表的一篇开创性的文章报道，这位德州农工大学兽医和生物医学科学学院(CVMBS)教授首次证明了哺乳动物的关节再生是可能的。

现在，该领域的全体师生都要注意了，Muneoka团队再次挑战这个领域基础科学的其他几个世纪以来的信念，这一次与哺乳动物如何再生身体受损的部分有关。

人类的自然再生能力仅限于表皮(皮肤的最外层)等组织和一些器官，如肝脏。

其他物种，尤其是蝾螈，有能力再生复杂的结构，如骨骼、关节，甚至整个四肢。因此，200多年来，科学家们一直在研究这些物种，试图了解肢体再生背后的机制，希望有一天能将这些机制转化为人类更广泛的再生。

这项研究使人们普遍相信，肢体再生的最大关键是神经的存在。

根据Muneoka最近发表的两项研究，虽然这可能对蝾螈和其他物种是正确的，但对哺乳动物却不是这样。去年发表在《Journal of Bone and Mineral Research》上的第一项研究证实，机械载荷(对受影响区域施加力的能力)对哺乳动物来说是必要的。今年早些时候发表在《发育生物学》(Developmental Biology)上的第二篇论文证实，神经的缺失并不会抑制再生。

总之，这些发现在人类医学再生如何工作的思路上呈现了一个相当大的转变。

Muneoka说:“这两项研究的结果抵消了200多年来人们认为神经需要再生的教条。哺乳动物需要的是机械负荷，而不是神经。”

机械负荷的重要性

长期以来，科学家们一直认为，在受影响的区域必须存在两种物质，才能诱导哺乳动物的再生。首先是生长因子，这是一种可以刺激细胞再生和重建身体部分的分子。

在自然再生中，这些生长因子由身体产生，因物种和被再生的区域而异。对于人工诱导的再生，必须将这些生长因子引入该区域。

第二个被认为必要的因素是神经。之前许多人类诱导哺乳动物再生的研究都预测了这一观点，这些区域通常是指端，如果没有神经的话，整个肢体也不再可用。

这些研究将会有预期的结果——当生长因子被引入时，再生并没有发生——从而得出结论，就像其他物种一样，神经是再生的必要条件。

但机械载荷方面被忽略。

在他们的研究中，Muneoka和同事们决定退一步提出这样一个问题:“这真的是神经的问题吗?还是缺乏机械负荷也是这个等式的一部分?”

康纳·多兰(Connor Dolan)曾是Muneoka实验室的研究生，也是这两项新研究的第一作者(他现在在沃尔特·里德国家军事医学中心工作)，他受到宇航员的启发，提出了一种测试哺乳动物去神经功能要求的方法。

这项被称为后肢悬挂的技术，几十年来一直被美国宇航局和其他科学家用于测试哺乳动物对零重力环境的反应。在大型动物的腿部医疗过程中也使用类似的方法，以防止动物把重量放在受影响的肢体上。

Muneoka说:“Dolan发现，当它们的四肢被悬挂起来时，即使它们仍然有很多神经，可以四处活动，但它们实际上不能对它们的四肢施加压力，所以指尖不会再生。它完全抑制了再生。”

然而，一旦机械负载返回，再生就被拯救了。

Muneoka说:“没有力，绝对没有任何事情发生。但一旦负荷恢复，将会有几个星期的延迟，但之后它们就会开始恢复。”

第一步证明，尽管可能需要神经，但机械负荷是再生的关键组成部分。

进一步研究，Dolan的第二篇论文表明，如果一只鼠的一根手指没有神经，而另一根手指有神经，那么它仍然对失去神经的那根手指施加力量，那根手指仍然会再生，这并不需要神经。

Muneoka说:“他发现它们的再生速度稍微慢一些，但它们再生得非常正常。”

这项研究的结果

Muneoka很快指出，他们的研究并不是说之前的研究是错误的，只是说它并不直接适用于人类。

Muneoka说:“已经有很多关于蝾螈的研究证明，当你切除神经时，它们不会再生。研究人员还能够将他们知道的由神经产生的生长因子放入细胞中，并拯救再生。

“所以，蝾螈可能需要神经来再生，”他说。“但如果我们要让人类的四肢再生，就会更像在鼠身上发生的事情。”

自从20多年前人们第一次开始研究再生以来，Muneoka的一些观点一直在与普遍接受的有关再生的理论进行对抗。他说，让这两篇论文发表花了将近三年的时间，因为他们最初试图把它们一起提交。

“许多科学家不接受这个想法，”他说。“很多科研人员的职业生涯真的依赖于他们对神经及其如何影响再生的研究。一项研究表明，对人类来说，你不太可能需要神经，人们在蝾螈和鱼类身上所做的整个生物医学应用都将不复存在。”

展望未来

哺乳动物的再生不需要神经，这是一个学术观点。毕竟，如果一个人因为肢体没有神经而感觉不到或控制不了它，那么再生肢体还有什么意义呢?从这个意义上说，神经仍然是这个谜题的重要组成部分。

从Muneoka的角度来看，这种转变是神经不再是再生的必要条件，而是需要再生的一部分。

CVMBS兽医生理学和药理学系主任拉里·苏瓦(Larry Suva)说，问题是以前甚至没有人考虑过负荷方面。

Suva说:“想想爆炸伤，士兵只留下了一个树桩。在这篇论文发表之前，甚至没有人考虑过机械影响的需求。人们看到失去神经的动物不能再生，他们认为这是因为神经被切断了，但没有人研究机械负荷方面。”

正如Suva所言，科学就是让人们去寻找最光亮的地方。

他说:“我研究骨骼，所以当我看到问题时，我就会去看骨骼。紧张工作的人，他们看到的都是紧张。像Muneoka博士这样的人则以更全面的视角看待问题。

“我们现在必须通过不同的视角来研究再生，因为现在我们知道机械影响非常重要。”

专注于神经的研究结果之一是，科学家已经能够重建神经产生的生长因子，这使得研究人员可以在蝾螈身上启动再生，即使神经不存在。Suva说，有了这些新发现，科学家们现在知道，如果他们想在哺乳动物身上开始再生，他们必须在机械负荷方面做同样的事情。

他说:“科学家已经能够欺骗身体，让它认为神经仍然存在。但现在他们知道，他们还必须欺骗它，让它认为有机械负荷，这是以前从未做过的事情。”

因为细胞在机械负荷下的反应不同，不知何故，这些负荷在细胞内被生物化学转化。

Muneoka说:“有少数实验室在研究机械负荷对细胞的影响的生化基础。如果我们能够理解这种生化信号，那么也许机械负荷的物理力可以被某种鸡尾酒分子所取代，从而在细胞中产生相同的信号。”

人类完全再生的道路在未来可能还有很长的路要走，但Suva说，这种思维上的根本转变是这条道路上的一个主要标志。

他说:“人类肢体的再生可能仍然是科幻小说，但我们知道了一些事实，现在我们知道你必须有机械负荷和生长因子。这将改变未来科学家和工程师解决这个问题的方式。

“在实现整个人类肢体的再生之前，还有许多复杂的问题需要解决，但Muneoka博士的发现是确保我们解决正确问题的重要下一步。”

Developmental Biology. DOI10.1016/j.ydbio.2022.03.007

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