《Science》男性为什么平均寿命短？逐渐消失的Y染色体导致男性过早死亡！

最新研究表明，随着年龄的增长，男性性染色体的丢失会导致心肌瘢痕，并可能导致致命的心力衰竭。这一发现可能有助于解释为什么男性平均比女性少活几年。

　　

弗吉尼亚大学研究员Kenneth Walsh博士说，这项新发现表明，Y染色体丢失的男性——估计包括40%的70岁老人——可能特别受益于现有的一种针对危险组织疤痕的药物。他怀疑，这种药物可能有助于抵消染色体丢失的有害影响——这种影响可能不仅体现在心脏，而且也体现在身体的其他部位。

在美国，女性的平均寿命比男性长5年。这项新发现揭示了新原因。

“尤其是60岁以后，男性比女性死得更快。就好像他们在生理上衰老得更快，”弗吉尼亚大学血液生物学中心主任Kenneth Walsh说。“由于男性的生存劣势而损失的生命年数是惊人的，仅在美国就超过1.6亿。这项新研究为为什么男性寿命比女性短提供了线索。”

染色体丢失与心脏健康

女性有两条X染色体，而男性有一条X染色体和一条Y染色体。但随着年龄的增长，许多男性细胞中的一部分Y染色体开始消失。对于吸烟者来说尤其如此。这种损失主要发生在快速周转的细胞中，如血细胞。(Y染色体的丢失不会发生在男性生殖细胞中，因此，Y染色体丢失的男性的孩子不会遗传它。)科学家此前观察到，Y染色体缺失的男性更有可能英年早逝，并患上老年痴呆症等与年龄相关的疾病。然而，Walsh的新研究被认为是第一个确凿的证据，证明染色体丢失直接对男性健康造成有害影响。

来自弗吉尼亚大学心血管医学部门和Robert M. Berne心血管研究中心的Walsh和他的团队使用最前沿的CRISPR基因编辑技术开发了一种特殊的小鼠模型，以更好地理解血液中Y染色体丢失的影响。他们发现，这种损失加速了与年龄相关的疾病，使小鼠更容易在心脏上留下疤痕，并导致更早的死亡。科学家们认为，这不仅仅是炎症的结果。相反，小鼠的免疫系统出现了一系列复杂的反应，导致了一个被称为全身纤维化的过程。研究人员认为，这种免疫系统内的拔河比赛可能会加速疾病的发展。

科学家们还研究了Y染色体丢失对人类的影响。他们对来自英国生物银行(一个大型生物医学数据库)的数据进行了三次分析，发现Y染色体丢失与心血管疾病和心力衰竭有关。科学家们发现，随着染色体丢失的增加，死亡的风险也会增加。

潜在的治疗

研究结果表明，针对Y染色体丢失的影响，可以帮助男性活得更久、更健康。Walsh指出，一个潜在的治疗选择可能是一种药物，吡非尼酮，它已经被联邦食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化，一种肺部瘢痕。该药还在接受心脏衰竭和慢性肾脏疾病治疗的测试，这两种疾病的特征是组织疤痕。根据他的研究，Walsh相信Y染色体缺失的男性对这种药物和其他正在开发的抗纤维化药物的反应特别好，尽管还需要更多的研究来确定这一点。

目前，医生没有简单的方法来确定哪些男性Y染色体缺失。Walsh的合作者、瑞典乌普萨拉大学的Lars A. Forsberg开发了一种廉价的聚合酶链反应(PCR)测试，就像用于COVID-19测试的方法一样，可以检测Y染色体的丢失，但这种测试主要局限于他和Walsh的实验室。然而，Walsh可以预见到这种变化:“如果人们对这项研究的兴趣持续下去，而且它被证明在预测男性疾病方面具有效用，并可以导致个性化治疗，也许这将成为一种常规的诊断测试，”他说。

“随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA不可避免地会积累突变。这包括在男性的细胞子集中丢失整个Y染色体。Walsh是弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学部门的成员，他说:“了解身体是后天突变为研究与年龄相关的疾病和衰老过程本身提供了线索。对Y染色体丢失和其他获得性突变的研究为针对这些特定突变的个性化药物的开发带来了巨大的希望。”

Soichi Sano, Keita Horitani, Hayato Ogawa, Jonatan Halvardson, Nicholas W. Chavkin, Ying Wang, Miho Sano, Jonas Mattisson, Atsushi Hata, Marcus Danielsson, Emiri Miura-Yura, Ammar Zaghlool, Megan A. Evans, Tove Fall, Henry N. De Hoyos, Johan Sundström, Yoshimitsu Yura, Anupreet Kour, Yohei Arai, Mark C. Thel, Yuka Arai, Josyf C. Mychaleckyj, Karen K. Hirschi, Lars A. Forsberg, Kenneth Walsh. Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortality. Science, 2022; 377 (6603): 292