《Cell》付巧妹发文:古DNA技术进展

【字体: 时间:2022年07月25日 来源:Cell

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  中国科学院古脊椎动物与古人类研究所付巧妹带领研究人员回顾了古DNA技术的发展历史,讨论了当前的技术瓶颈和解决方案,并对该技术的未来进行了评估。

  
   

Advances in aDNA technology since 2010    

2010年以来aDNA技术的进展    


在过去的10年里,中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的付巧妹领导的研究人员利用古DNA (aDNA)技术,挖掘出了古人类,尤其是东亚古人类的历史。

作为他们工作的一部分,研究人员重建了两个已经灭绝的古人类群体——尼安德特人和丹尼索瓦人的整个基因组;绘制了全球人口迁移和相互作用的历史地图;揭示了最古老的东亚人的基因结构;揭示了东亚冰期种群的适应性遗传变化;追溯了中国北方和南方人口格局的形成,以及中国南方南岛人口的起源。

最近,付巧妹的团队回顾了aDNA技术的发展历史,讨论了目前的技术瓶颈和解决方案,并评估了该技术的未来。

这项研究发表在7月21日的《Cell》。

本研究讨论的一项关键技术是高通量测序,这是一种对大量DNA进行快速测序的技术。理论上它可以对样本中的所有DNA分子进行测序。

在高通量测序普及之前,aDNA领域依靠聚合酶链反应(PCR)技术来测序一些特定的DNA片段。利用这种技术,研究人员只能提取非常有限的DNA信息,而且很难区分真正的aDNA和污染的DNA。

为了补充测序技术的进步,aDNA研究人员还开发了改进的DNA文库构建方法,以更好地反映aDNA的特征。其中,部分尿嘧啶-DNA糖基化酶(UDG)处理和单链DNA文库构建是最重要的两种方法。部分UDG处理不仅保留了DNA片段尖端的部分DNA损伤信号,而且消除了分子其余部分的大部分aDNA损伤。该方法提高了aDNA测序结果的准确性,同时保留了需要验证的aDNA特征。单链DNA文库构建可以直接测序在典型的现代DNA文库构建技术中可能丢失的受损和变性DNA片段。

然而,由于aDNA样本通常含有大量的环境DNA,文库建设的进展效果有限。因此,有用的内源性aDNA序列通常占结果序列的不到1%。为了解决这一问题,研究人员通过创造与目标序列相似的DNA和RNA探针,将DNA捕获技术应用到aDNA领域。将探针加入样品提取物后,目标aDNA与探针结合,然后从大量环境DNA中“打捞”出来。该技术广泛应用于古人类基因组研究。目前,超过三分之二的古人类基因组数据来自于使用“1240k”探针集获取的数据。

DNA捕获技术不仅大大提高了aDNA测序的效率;它还允许从样品中恢复可用的数据,否则将太过消融,无法进行分析。

最近,aDNA研究人员更进一步,直接从“土壤”(即沉积物)中提取aDNA。该技术已应用于丹尼索瓦和白石崖洞穴的样本,使恢复生活在数万年前的古人类的DNA成为可能。

尽管aDNA的研究取得了丰硕的成果,但它的研究一直充满挑战。aDNA本身很容易受到污染,涉及aDNA的实验极其脆弱。在过去,aDNA的提取和库的构建几乎完全依赖于人工操作。最近,世界上一些实验室已经开始将一些aDNA方法与全自动移液机器人平台相结合。但目前样品的预处理仍需人工操作。如何将这项耗时耗力的工作集成到自动化系统中,是aDNA实验技术的下一个挑战。

当然,aDNA技术的应用远远超出了古代人类基因组。古分子研究还包括通过古代微生物信息追踪古代流行病和共生微生物进化等重要主题;利用古代表观遗传信息探讨古代动物与环境的相互作用利用古老的蛋白质来探索人类在很长一段时间内的进化,包括aDNA如何影响现代人的生理和健康。

aDNA是带时间标记的遗传信息,记录了人类几万年来的进化和适应。我们现在从aDNA研究中知道,几个重要的功能性遗传单倍型来自古人类种群。这些基因涉及先天免疫、脂质代谢、高海拔生存能力和皮肤颜色。然而,aDNA研究发现的大多数遗传变异的功能尚未确定。

未来,科学家可能利用最新的基因编辑技术构建aDNA动物模型,揭示许多未知的aDNA变异的功能。这将帮助我们更好地了解现代人类的生理和健康是如何受到来自我们远古祖先的基因遗传的影响。

Evolving ancient DNA techniques and the future of human history

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