Oncoscience | SLFN11在蛋白质稳态中的监测作用

【字体: 时间:2022年08月05日 来源:Oncoscience

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  2022年7月25日,《肿瘤学》第9卷发表了一个新的研究视角,题为“SLFN11’s surveillance role in protein homeostasis”。

  
   

Figure 1: The multiple functions and interactions of SLFN11.    

图1:SLFN11的多重功能和交互。红色条表示抑制,绿色箭头表示刺激。    


一项新的研究视角于2022年7月25日发表在《肿瘤科学》第9卷上,题为“SLFN11在蛋白质内稳态中的监测作用”。

内质网(ER)是真核生物中产生功能性蛋白质的细胞器。然而,蛋白质合成的增加往往会导致蛋白质错误折叠,导致内质网应激和未折叠蛋白反应(UPR)的交互激活。泛素蛋白酶体系统(UPS)和内质网应激相关蛋白降解(ERAD)途径去除未成熟蛋白。

最近,这一研究观点的作者(Yasuhisa Murai, Ukhyun Jo, Yasuhiro Arakawa, Naoko Takebe和Yves Pommier),来自hiroaki大学医学院和国家癌症研究所,证明Schlafen11 (SLFN11)通过减轻来自蛋白质合成和成熟的蛋白质毒性应激,作为蛋白质内稳态的监测因子。

Schlafen(德语“入睡”)是包括人类细胞中SLFN5、SLFN11、SLFN12、SLFN12L、SLFN13和SLFN14在内的一系列基因的名字。在SLFN家族中,SLFN11已被确定为多种癌症类型中靶向DNA复制的抗癌药物的细胞毒性的关键决定因素。在复制压力下,SLFN11被招募到受损的复制叉中。它通过促进Cdc45-Mcm2-7-GINS (CMG)解旋酶复合物的失稳,降解染色质许可和DNA复制因子1 (CDT1),重塑染色质,诱导即刻早期基因,从而不可逆地抑制复制[2,3]。它在约50%的癌细胞中缺乏表达,导致化疗耐药。

“SLFN11也在抑制病毒感染和肿瘤发生中发挥着关键作用[4,5](图1)。”

通过筛选含有1978种化合物的NCATS药物库,研究人员最近报道了TAK-243 (MLN7243),一种泛素激活酶UBA1(也被称为UBE1)的一级抑制剂,优先抑制slfn11缺陷癌细胞[1]的细胞增殖。TAK-243与游离的泛素结合形成不可逆的泛素加合物,诱导ER和蛋白毒性应激[6],从而导致癌细胞死亡。

“我们还发现,与精通SLFN11的细胞相比,不表达SLFN11的癌细胞表现出更高的全局蛋白泛素化、内质网应激和UPR。”

slfn11缺陷细胞对tac -243易感性的增加与UPR转导因子PERK的激活增强、eIF2α磷酸化、IRE1和ATF6磷酸化有关。考虑到TAK-243在晚期实体肿瘤和血癌(NCT02045095和NCT03816319)患者中的一期临床试验正在进行,研究人员的结果表明,SLFN11的表达状态可能被用来预测TAK243在癌症治疗中的疗效。

关于作用机制,研究人员发现,tac -243诱导的蛋白毒性应激通过促进Claspindependent CHK1磷酸化抑制DNA复制,而不依赖ATR、RPA和γ-H2AX的激活。他们还发现了SLFN11与蛋白质合成机制之间的相互作用,包括翻译起始因子(EIF3A、EIF3B、EIF3D、EIF3E、EIF3F、EIF3H、EIF3L、EIF3M、EIF4B和EIF4G1)和蛋白质折叠相关分子(TCP1、CCT2、CCT3、CCT4、CCT5、CCT6A、CCT7和CCT8)。

“综上所述,我们的研究结果表明,SLFN11在蛋白质稳态中发挥作用,而缺乏SLFN11表达会使细胞容易受到抗癌药物诱导的内质网和蛋白毒性应激(图1)。”

最近一项详细的免疫组化和RNA表达研究表明,SLFN11不仅在癌细胞中表达,也在正常的人脑和免疫细胞中表达[7,8]。不受控制的内质网应激可导致多种人类疾病,如动脉粥样硬化、糖尿病、阿尔茨海默病和帕金森病[9]。鉴于SLFN11通过调控细胞蛋白泛素加合物参与蛋白质稳态,SLFN11功能异常可能与癌症以外的人类疾病有关。此外,SLFN11的改变可能通过调节免疫反应和炎症与免疫缺陷相关(图1)。

研究人员最近报道,SLFN11的表达受IFN-JAK通路及其下游MAPK(AKT/ERK)-ETS通路[10]的调控。SLFN11表达在b细胞来源的癌症[8]分化过程中发生改变,在类器官模型和溃疡性结肠炎[11]患者样本中与慢性肠黏膜炎症和过度凋亡相关。

“这些观察结果表明,SLFN11作为免疫细胞的共同调节剂和慢性炎症的指标。因此,有必要进一步研究SLFN11表达在人类自身免疫和炎症疾病中的作用,并作为TAK-243治疗患者反应的预测生物标志物。”

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SLFN11’s surveillance role in protein homeostasis

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