华人科学家Nature子刊确定了控制皮肤再生的关键机制

【字体: 时间:2022年08月05日 来源:Northwestern University

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  皮肤的外层,即表皮,在我们的一生中不断地翻转来取代死亡或受损的细胞。皮肤干细胞需要不断地做出决定:要么更多地复制自己(自我更新),要么将自己的命运转向分化。控制这一过程的分子机制仍不清楚。现在,一个研究小组已经确定了一个在皮肤干细胞分化过程中起着早期和关键作用的分子开关。

  

即使没有晒伤,在我们的一生中,皮肤的外层,即表皮,也会不断地更新死亡或受损的细胞。这一表皮层为人体提供了一个基本的屏障,减少水分流失和对抗环境威胁。科学家们正在努力确定控制皮肤表皮再生的分子机制,但对其了解甚少。

现在,美国西北大学的一个研究小组已经通过一种名为CDK9的蛋白质确定了一种分子开关,它在皮肤干细胞分化过程中起着早期和关键的作用。这个开关在干细胞中是“关闭”的。当开关打开时,一组特定的基因立即被激活,触发下游的基因调控,使皮肤细胞逐步获得屏障功能。除了对皮肤再生的基本了解外,这些发现还有助于增进对癌症和伤口愈合的了解。

皮肤干细胞需要不断做出决定,要么复制更多的自己——这一过程被称为自我更新——要么将命运转向分化。这两个决定之间的微妙平衡对保持皮肤的完整性和屏障功能至关重要,”西北大学干细胞生物学家、该研究的负责人Xiaomin Bao说。“我们已经发现了与干细胞内选定基因组区域绑定的开关,准备触发启动干细胞向分化运动的细胞命运开关。”

Xiaomin Bao教授是温伯格艺术与科学学院的分子生物科学助理教授和西北大学范伯格医学院的皮肤病学助理教授。她的实验室研究皮肤干细胞分化过程的基础生物学。

这项研究最近发表在《自然通讯》杂志上。

发现交换机

皮肤表皮的完整性依赖于皮肤干细胞亚群的不断自我更新或分化,补偿日常的磨损。分化过程涉及6000多个基因的显著变化,在激活障碍功能基因的同时停止干细胞增殖。

结合基因组学、遗传学和对人体皮肤模型的药理抑制,Bao和她的团队发现,蛋白CDK9的激酶活性开关在细胞启动分化和逐步获得组织屏障功能的决定中起着关键作用。在干细胞状态下,激酶活性关闭,激酶直接控制的快速反应基因被抑制。当激酶活性开启时,快速反应基因被激活,随后诱导下游效应因子,这是一组转录因子,可以进一步驱动屏障功能基因的表达。

CDK9(细胞周期蛋白依赖激酶9)在调控基因表达的“转录”步骤中起着至关重要的作用,“转录”是一个将特定的DNA区域复制到RNA的过程,然后RNA才能作为合成新蛋白质的模板。在干细胞状态下,CDK9与DNA上的AFF1和HEXIM1蛋白结合后保持“关闭”状态,等待蛋白激酶C信号的激活等特定的细胞信号。研究人员发现,一旦信号被激活,这足以将CDK9从非活性状态切换到活性状态,允许从直接与CDK9结合的基因组区域快速合成RNA。

这种转变很快。Xiaomin Bao教授说:“干细胞内部的所有成分都准备好了。”当干细胞接收到特定的外部信号时,细胞核内的反应非常快,激活的CDK9迅速导致ATF3等快速反应基因在短时间内表达。ATF3的表达可能会诱导几种下游转录因子重新连接细胞走向分化。在信号被激活之前,这种基因激活的快速开关也建立在rna合成机制和CDK9对快速反应基因的预招募之上。

“我们正在探索未知,干细胞调控是维持人体组织完整性的基础。我们已经发现了一个关键的机制,启动命运开关的皮肤干细胞分化,一个完整的再生过程。了解更多的基本分子机制有助于理解许多不同的人类疾病。”

Journal Reference:

  1. Sarah M. Lloyd, Daniel B. Leon, Mari O. Brady, Deborah Rodriguez, Madison P. McReynolds, Junghun Kweon, Amy E. Neely, Laura A. Blumensaadt, Patric J. Ho, Xiaomin Bao. CDK9 activity switch associated with AFF1 and HEXIM1 controls differentiation initiation from epidermal progenitors. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-32098-2

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