不伤害有益微生物的精确噬菌体联合疗法

　　

科学家首次设计了一种噬菌体组合疗法，可以精确地靶向和抑制与炎症性肠病(IBD)相关的肠道细菌。这项研究于8月4日发表在《细胞》(Cell)杂志上，展示了利用噬菌体治疗与肠道菌群相关疾病的可能性。

德国国家癌症中心(DKFZ)魏茨曼科学研究所和微生物组与癌症部门的系统免疫学部门主任、该研究的通讯作者Eran Elinav说:“应用噬菌体疗法的最大问题是细菌和噬菌体之间不断存在军备竞赛。如果你在细菌上使用单个噬菌体，细菌可能会非常迅速地产生耐药性机制。据我们所知，我们是第一个使用口服噬菌体组合疗法来对抗致病的肠道共生体，同时解决噬菌体耐药性的巨大问题，并治疗非传染性疾病。”

IBD包括一组影响世界上数百万人的慢性肠道炎症性疾病。虽然引发炎症性肠病的原因尚不清楚，但此前的研究表明，肠道中的某些细菌与该病有关。研究人员曾尝试使用抗生素治疗炎症性肠病，但这些疗法不够特异性或有效。抗生素在杀死致病菌的同时，也会杀死有益的肠道细菌，引起不良反应，并产生耐抗生素的细菌。Elinav说:“这项概念验证研究利用噬菌体作为一种精确的武器，来抑制一组导致IBD的共生菌株。但我们的愿景是，这种新模式可能会被开发和应用于许多其他与肠病相关的细菌，以及与其他疾病相关的共生体，包括肥胖、糖尿病、癌症、神经退行性疾病等。”

Elinav的团队与一组国际科学家以及魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)旗下噬菌体治疗公司BiomX Ltd合作，比较了在法国、以色列、美国和德国参加队列研究的537名IBD患者和健康对照组的肠道菌群组成。研究小组发现，尽管IBD患者在地理、种族和饮食上存在差异，但他们的肠道中往往富含一组肺炎克雷伯菌(Kp)菌株，尤其是那些正在经历疾病爆发的人。当将Kp移植到小鼠体内时，研究小组发现小鼠出现了严重的肠道炎症和组织损伤，这表明这些Kp菌株可能会导致IBD的恶化。接下来，Elinav和他的团队从环境样本中扫描并分离了数千个噬菌体。噬菌体是一种以细菌为目标并感染细菌的病毒。他们发现了大约40个噬菌体，这些噬菌体似乎对与IBD有关的Kp菌株有效，包括已经发展出噬菌体耐药性的菌株。

该团队在不同的组中测试了噬菌体，作为一种潜在的鸡尾酒疗法来对抗导致IBD的Kp菌株。在这些噬菌体组合中，每个噬菌体使用不同的受体进入细菌，并通过不同的机制杀死细菌。Elinav说，即使细菌发生突变，使其中一个受体产生耐药性，也会有后援。他补充说，一种有效的鸡尾酒设计可以防止抗噬菌体细菌的形成和传播。Elinav和他的团队发现了最有效的噬菌体组合，其中包含5个噬菌体，在抑制Kp菌株的试管中，以及在小鼠IBD模型中，噬菌体鸡尾酒可以减轻炎症和组织损伤。

在一期临床试验中，研究小组进一步测试了这种鸡尾酒中的两种具有代表性的噬菌体，参与者包括18名健康的志愿者。实验表明，当与抗酸剂一起服用时，噬菌体可以在高水平下存活，并在整个胃肠道保持活性，同时不影响周围的微生物群。参与者没有严重的治疗相关不良事件。该团队计划在随后的II期试验中进一步测试5噬菌体鸡尾酒，包括携带致病Kp菌株的IBD患者。此外，Elinav和他的团队正在努力识别与其他疾病相关的细菌，并开发有效的噬菌体联合疗法来对抗这些疾病。

Elinav说:“我们设想的是一个精确的医疗管道。利用它，我们可以描述一个人患有与肠道菌群相关疾病的致病菌的特征，然后应用噬菌体疗法，针对个人量身定制，以抑制细菌。”

Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation