CAR-T细胞的大小依赖性激活

CAR-T细胞疗法是血癌治疗的重大突破。但对CAR-T细胞如何被激活的机制依然不太明确。耶鲁大学的研究人员研究了存在于免疫突触中的CD45酪氨酸磷酸酶对CAR-T细胞活化的影响。结果发现，延长CARs胞外域能降低CD45排斥并影响CAR-T细胞激活，而在CAR-T细胞中缩短靶抗原导致CD45排斥和CAR-T细胞激活增加。在小鼠肿瘤模型中，CAR-T细胞的延长消除了CAR-T细胞的体内功效。因此，操纵CAR-T细胞的能力以更好地从免疫突触中排除CD45可以改善CAR-T细胞治疗。

　　

摘要

随着嵌合抗原受体（CAR）T细胞的靶向扩展到多种癌症、自身免疫性疾病、病毒感染和纤维化，人们对识别新的抗原、设计能有效激活的CAR的需求越来越大。然而，由于缺乏对抗原激活CARs的分子机制的认识，限制了抗原的合理选择和CARs的设计。在这里，我们提供的数据支持一个“大小排除”模型，解释了抗原信号是如何通过质膜传递以激活CARs的细胞内区域的。在这个模型中，抗原与CAR的结合导致一个狭窄的膜间空间，在物理上把CD45（一种大容量的磷酸酶）排除在CAR区域之外，从而有利于通过激酶使CAR磷酸化，从而进一步触发下游路径，导致T细胞活化。与此模型一致，在体外和小鼠淋巴瘤模型中，增加CAR细胞外区域的大小都会降低CAR-T的活性；膜近端表位对CAR-Ts的激活作用强于膜远端表位。此外，通过抗体结合增加CD45的大小可以增强识别膜远端表位的CARs的活性。一贯地，表达CD45RABC（较大的亚型）的CAR-Ts被激活到比表达较小亚型CD45RO更高的水平。总之，我们的工作揭示了CAR-T的激活依赖于CAR抗原对和CD45之间的大小差异；因此，CAR、抗原和CD45的大小可以作为调节CAR-T激活的靶点。