《Neuron》戒烟,可以靶向这个神经回路

【字体: 时间:2022年08月12日 来源:Neuron

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  尼古丁激活大脑中的多巴胺奖励网络,但在高剂量下,它也激活了一个平行的反感多巴胺网络,最近由加州大学伯克利分校的神经科学家发现。这一尼古丁受体的发现和鉴定为药物研发人员提供了一个靶点。在未来,疗法可以调整网络,使低剂量的尼古丁产生厌恶感,以帮助吸烟者戒烟。

  
   

Nicotine activates aversive dopamine network in brains of mice    

尼古丁会上瘾,因为它会激活大脑的多巴胺网络,让我们感觉良好。加州大学伯克利分校的研究人员现在在小鼠身上进行的实验表明,高剂量的尼古丁也会激活最近发现的多巴胺网络,该网络会对不愉快的刺激做出反应。这种令人反感的多巴胺网络可以被用来创造一种疗法,增强负面影响,减少尼古丁的奖励。     

如果你还记得你第一次吸香烟,你就知道尼古丁有多恶心。然而,对许多人来说,尼古丁的好处超过了高剂量的负面影响。

加州大学伯克利分校的研究人员现在已经绘制出了负责尼古丁负面影响的大脑网络的一部分,这为提高负面影响的干预措施打开了大门,从而帮助人们戒烟。


尽管大多数高剂量的成瘾性药物会引起导致昏迷甚至死亡的生理症状,但尼古丁的独特之处在于,当人们大量吸入或摄入时,它会使人身体不适。因此,尼古丁过量的情况很少见,尽管电子烟的出现让恶心、呕吐、头晕、心跳加快和头痛等“尼克病(nic-sick)”更常见。这项在鼠身上进行的新研究表明,可以通过操纵这种反感网络来治疗尼古丁依赖。

“几十年的研究集中在了解尼古丁奖励如何导致药物成瘾,以及潜在的大脑回路是什么。相比之下,介导尼古丁副作用的大脑回路在很大程度上还没有得到充分的研究。
Stephan Lammel他是加州大学伯克利分校分子与细胞生物学副教授。“我们发现,高剂量摄入尼古丁后激活的大脑回路实际上与低剂量摄入尼古丁时激活的大脑回路不同。现在我们已经了解了不同的大脑回路,我们认为我们可以开发出一种药物,当服用低剂量的尼古丁时,这些大脑回路可以共同激活,从而诱发急性排斥效应。这实际上可能是未来治疗尼古丁成瘾的一种非常有效的方法,而我们目前还没有。”Lammel和最近从加州大学伯克利分校获得博士学位的Christine Liu还发现,奖赏通路中的尼古丁受体在高剂量的尼古丁后变得不敏感,这可能导致了高剂量的负面体验。抑制输入和多巴胺神经元上尼古丁受体的脱敏都有助于减少奖励途径中的多巴胺信号,然后减少愉悦感,因此,行为厌恶”。研究生Amanda Tose和同事们在最近发表的《神经元》杂志论文中描述了与尼古丁厌恶有关的大脑回路。


多巴胺的阴阳面


众所周知,尼古丁和可卡因、海洛因一样,会通过激活身体的奖赏网络导致成瘾:尼古丁与细胞上的受体结合,这些细胞会向大脑释放神经递质多巴胺,在那里,它会影响从疼痛感知、情绪到记忆的一切。总的来说,多巴胺网络提供了积极的反馈,加强了我们寻

找愉快活动的欲望。

但三年前,Lammel和他的同事发现了一种
网络并行多巴胺,它通过向大脑的不同区域释放多巴胺来回应不愉快的刺激,而不是多巴胺奖励网络。多巴胺阴阳特性的发现出现在多巴胺在大脑不同区域扮演不同角色的时候,例如在帕金森病中受影响的自主运动的功能。从那以后,Lammel的团队发现一些化学物质也会刺激负多巴胺网络。Lammel, Christine Liu和Tose仔细研究了尼古丁对身体的影响,正是因为高剂量的尼古丁已知的副作用,他们发现尼古丁也会激活神经网络。

Lammel说:“我们报道的这个子电路在该领域产生了重大影响。我们第一次发现了多巴胺系统的这个特殊子回路,它被负面的情绪刺激激活,比如电击的爆发。现在,我们发现了一种完全不同的刺激——一种药理学刺激——用药物可以激活相同的系统。这意味着该系统特别被设计为被厌恶刺激激活。”

为了证明尼古丁的这一点,Liu和她的同事将药物注入鼠体内,并使用一种最近开发的技术,名为基于dlight的纤维光度法,测量大脑中每秒释放的多巴胺。以前,多巴胺只能在几分钟内测量,这掩盖了神经元对多巴胺的短期反应。然后,他们使用化学拮抗剂,使厌恶网络中被称为α -7的特定尼古丁受体失活,这减少了厌恶尼古丁对神经活动的影响。随后的光遗传实验消除了这种反感行为。

“在我们能够让这些神经元沉默的动物中,我们实际上看到了它们对高剂量尼古丁的强烈偏好,”Liu说。“所以,通过沉默电路,我们能够肯定地证明,这是高剂量尼古丁行为方面的一个非常重要的神经编码器。”唯一一种旨在帮助戒烟的药物伐伦克林(varenicline)可以通过增加α -7受体的厌恶情绪和减轻α -4/ β -2受体的脱敏来发挥作用,但其确切作用机制目前尚不清楚。

Lammel指出,阻断α -7尼古丁乙酰胆碱受体的药物可能不能治疗烟草或尼古丁成瘾,因为它们会阻断受体的许多必要功能。但是,确定这种尼古丁受体是哺乳动物厌恶高剂量尼古丁的关键,将有助于研究人员开发靶向药物,调整身体对吸烟者点燃香烟时摄入的典型剂量的反应。

Lammel说:“也许在未来,这将成为尼古丁成瘾治疗的一种方法,我们使用基因编辑技术选择性地针对特定大脑回路中的这些受体,然后过表达或删除受体。我们在这里提供的是大脑回路和尼古丁受体亚型的蓝图,这对尼古丁的厌恶特性至关重要。”

 

An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion

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