《Science Immunology》重新激活耗尽的T细胞，改善癌症的免疫治疗

在与癌症的斗争中，T细胞可能会耗尽，不再能够正常工作。衰竭的早期阶段有时可以用免疫治疗药物来逆转，但一旦T细胞过于衰竭，人们就认为这种状态是不可逆的。然而，新的见解表明，即使是最疲劳的T细胞也可以恢复。

　　

在今天发表在《科学免疫学》(Science Immunology)上的一项研究中，研究小组在黑素瘤小鼠模型中分析了T细胞从早期到晚期衰竭过程中的分子特征。他们意外地发现，即使是最穷途末路的T细胞也保留了一些恢复功能的能力，并确定了克服穷途末路的方法，为癌症免疫治疗开辟了潜在的新途径。

皮特医学院儿科和免疫学助理教授、匹兹堡UPMC儿童医院健康科学测序核心主任、合著者Amanda C. Poholek博士说:“人们认为T细胞耗尽是注定要失败的，这种状态不会有任何好转。但在适当的环境下，我们表明，衰竭的T细胞它们可以逆转回来。这一发现可能对免疫治疗具有不可思议的潜力。”

随着时间的推移，对抗肿瘤的T细胞可能会进入衰竭的早期阶段，这是一种祖细胞，最终分化成功能低下的、最终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功逆转这些祖细胞的衰竭，给予T细胞新的能量来攻击癌细胞，但那些最终耗尽的细胞往往对这种疗法没有反应。

皮特大学免疫学副教授、UPMC希尔曼癌症中心肿瘤微环境中心主任 Greg M. Delgoffe博士说:“为了给更多的癌症患者带来免疫治疗的希望，我们需要揭开更多T细胞失效的原因。”

基于这个目标，Poholek, Delgoffe和他们的团队深入分析了患有恶性黑色素瘤的小鼠的早期和晚期耗尽T细胞。他们分析了这些细胞的表观基因组——附着在DNA上并控制基因表达的可遗传分子标记。            

Poholek说:“我们希望发现耗尽的T细胞，它们的表观基因组已经损坏到无法修复的地步，它们已经死了。所以，当我们发现这些细胞有恢复的潜力时，我们真的很惊讶。”

在最终耗尽的细胞中，大部分DNA有一个开放的结构，这表明在这些区域应该有活跃的基因表达。然而，这些区域的基因没有被激活，这表明有其他东西抑制了基因表达。为了完全激活，T细胞有两个开关:T细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，最终耗尽的T细胞没有足够的共刺激。当他们使用一种抗体与一种称为4-1BB的共刺激受体结合时，基因表达增加，增强T细胞活性。

另一项关键发现是，肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧，会导致最终耗尽的T细胞的基因表达受损。当研究人员将T细胞重新编程以抵抗缺氧时，它们分化成一种更有功能的状态。

Delgoffe解释说:“耗尽的T细胞具有发挥功能的能力，但肿瘤环境已经为它们设置好了失败的条件。通过恢复氧气或改善协同刺激，我们可以实现这些细胞的全部潜力，并可能获得功能正常、健康的免疫系统的好处。”

研究人员说，可能针对最终耗尽的T细胞进行免疫治疗的新方法可能包括针对缺氧或共刺激途径的药物，或工程耗尽抗性CAR-T细胞。

B. Rhodes Ford, Paolo D. A. Vignali, Natalie L. Rittenhouse, Nicole E. Scharping, Ronal Peralta, Konstantinos Lontos, Andrew T. Frisch, Greg M. Delgoffe, Amanda C. Poholek. Tumor microenvironmental signals reshape chromatin landscapes to limit the functional potential of exhausted T cells. Science Immunology, 2022; 7 (74)