维生素B族——廉价的晚期非酒精性脂肪性肝病治疗药

新加坡科学家发现高同型半胱氨酸血症与非酒精性脂肪性肝炎的严重程度密切相关。

　　

非酒精性脂肪性肝病涉及肝脏脂肪堆积，是世界各地肝移植的主要原因。它的高发病率是由于它与糖尿病和肥胖有关——这是新加坡和其他工业化国家的两大公共卫生问题。当病情发展到炎症和瘢痕组织形成时，它被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的科学家们发现，血液中一种被称为同型半胱氨酸的氨基酸水平升高与一种晚期非酒精性脂肪肝的严重程度密切相关。

• 他们还发现维生素B12和叶酸(维生素B9)可以用来预防和/或延缓疾病进展。

新加坡杜克-新加坡国立大学医学院的科学家发现了一种导致高级形式脂肪肝疾病的机制。事实证明，维生素B12和叶酸补充剂可以逆转这一过程。

这些发现可以帮助非酒精性脂肪肝患者，这是一个总称，指的是影响少量饮酒或不饮酒人群的一系列肝脏疾病。这是一种广泛的疾病，影响着全球25%的成年人，在新加坡，每10个成年人中就有4个受其影响。

“我们的发现既令人兴奋又很重要，因为它们表明一种相对便宜的治疗方法，维生素B12和叶酸，可以用来预防和/或延缓NASH的进展。——Brijesh Singh博士

杜克-新加坡国立大学心血管与代谢项目激素调节实验室高级研究员、该研究的第一作者Madhulika Tripathi博士说:“虽然肝脏脂肪沉积在其早期阶段是可逆的，但其发展为NASH会导致肝功能障碍、肝硬化并增加肝癌的风险。”

               

由于科学家们不了解NASH的机制，目前还没有针对这种疾病的药物治疗。虽然研究人员知道NASH与血液中一种叫做同型半胱氨酸的氨基酸水平升高有关，但他们不知道这种氨基酸在疾病的发展过程中扮演了什么角色(如果有的话)。

西式饮食，通常果糖摄入量高，会导致血液中血清和肝脏同型半胱氨酸水平升高(医学上称为高同型半胱氨酸血症)，研究团队发现，这与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的严重程度成正比，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者已发展为NASH。他们证明高同型半胱氨酸血症会导致关键自噬蛋白STX17的同型半胱氨酸化，导致NASH发生发展过程中自噬抑制。补充维生素B12和叶酸不仅恢复了细胞自噬(细胞清除畸形蛋白或受损细胞器的基本细胞过程)，还减少了整体NASH病理。图片来源:杜克-新加坡国立大学医学院

Tripathi博士、研究合著者Brijesh Singh博士和他们在新加坡、印度、中国和美国的同事在临床前模型和人类中证实了同型半胱氨酸与NASH进展的相关性。他们还发现，随着肝脏中同型半胱氨酸水平的增加，这种氨基酸会附着在各种肝脏蛋白质上，改变它们的结构，阻碍它们的功能。具体来说，当同型半胱氨酸附着在一种名为syntaxin 17的蛋白质上时，它会阻止该蛋白质在脂肪酸代谢、线粒体转换和炎症预防中发挥运输和消化脂肪的作用(这被称为自噬，是细胞清除畸形蛋白或受损细胞器的基本细胞过程)。这导致脂肪肝疾病向NASH发展。

重要的是，科学家们发现，在临床前模型中补充维生素B12和叶酸可以提高肝脏中合成蛋白17的水平，并恢复其在自噬中的作用。它还能减缓NASH进程，逆转肝脏炎症和纤维化。

表明了一种相对便宜的治疗方法，维生素B12和叶酸，可以用来预防和/或延缓NASH的进展。此外，血清和肝脏同型半胱氨酸水平可以作为NASH严重程度的生物标志物。

同型半胱氨酸可能同样影响其他肝脏蛋白质，找出它们是什么是该团队未来的研究方向。他们希望进一步的研究将导致抗NASH疗法的发展。

维生素B12和叶酸具有很高的安全性，并被美国食品和药物管理局指定为膳食补充剂，在发达国家和发展中国家，预防和治疗NASH的一线疗法可以节省巨大的成本，减轻NASH带来的健康负担。目前，终末期肝病患者的唯一治疗方法是接受移植。一种简单、负担得起、可行的干预措施可能会阻止或逆转肝脏损伤，给那些患有脂肪肝疾病的人带来新的希望。研究小组的发现强调了基础科学研究的价值，通过这些研究，科学界继续对患者的生活产生重大的积极影响。

这项研究发表在《肝病杂志》上。

Vitamin B₁₂ and folate decrease inflammation and fibrosis in NASH by preventing Syntaxin 17 homocysteinylation” by Madhulika Tripathi, Brijesh Kumar Singh, Jin Zhou, Keziah Tikno, Anissa Widjaja, Reddemma Sandireddy, Kabilesh Arul, Siti Aishah Binte Abdul Ghani, George Goh Boon Bee, Kiraely Adam Wong, Ho Jia Pei, Shamini Guna Shekeran, Rohit Anthony Sinha, Manvendra K. Singh, Stuart Alexander Cook, Ayako Suzuki, Teegan Reina Lim, Chang-Chuen Cheah, Jue Wang, Rui-Ping Xiao, Xiuqing Zhang, Pierce Kah Hoe Chow and Paul Michael Yen, 8 July 2022, Journal of Hepatology.