Nature Aging:衰老心脏会累积突变,同时失去修复它们的能力

【字体: 时间:2022年08月16日 来源:Nature Aging

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  为什么随着年龄的增长,患心脏病的风险会增加?高血压或高胆固醇等已知的风险因素并不能解释所有的病例。现在,一项史无前例的研究表明,随着时间的推移,构成我们心肌的细胞会积累新的基因突变,同时失去修复它们的能力。

  

为什么随着年龄的增长,患心脏病的风险会增加?高血压或高胆固醇等已知的风险因素并不能解释所有的病例。波士顿儿童医院的一项史无前例的研究表明,随着时间的推移,构成我们心肌的细胞会积累新的基因突变,同时失去修复它们的能力。

研究结果发表在8月11日的《自然衰老》杂志上。

由波士顿儿童遗传与基因组学部的Sangita Choudhury博士和August Yue Huang博士领导的研究小组,对56个单独的心肌细胞的全部基因组进行了测序,这些人的年龄跨度从婴儿到82岁,他们都死于与心脏病无关的原因。

对老化心脏的突变进行分类

利用复杂的生物信息学技术和分析,研究小组比较了不同年龄细胞中被称为体细胞突变的非遗传性突变的数量,并寻找可能阐明心脏病机制的突变模式或“特征”。

“这是第一次在单细胞水平上研究人类心脏的体细胞突变,”Choudhury说。

细胞越老,其DNA中单个“字母”的变化(即单核苷酸变异)就越多。这些突变的模式表明,其中许多是由氧化损伤引起的。

“因为心脏一直在跳动,它消耗了大量的能量,”波士顿儿童医院遗传学和基因组学部门Ming Hui Chen博士说。这种能量的产生会产生化学副产品,即活性氧(ROS)。当活性氧水平过高时,它们会损害DNA。

雪上加霜的是,突变还影响了细胞修复DNA损伤的正常途径。“修复DNA损伤的机制也会受到年龄的影响,如果有足够的氧化损伤,这些细胞可能会被淹没。”

这项技术上困难的研究利用了单细胞全基因组测序和生物信息学技术,这些技术是由波士顿儿童医院 Christopher Walsh博士实验室首创的,Choudhury和Huang都是该实验室的成员。Walsh实验室最近使用这种方法记录了阿尔茨海默氏症患者神经元中突变的积累。

一般来说,不继续分裂的细胞,比如心脏细胞,不太容易受到突变的影响。但研究人员发现,心肌细胞积累突变的速度与某些分裂细胞类型一样快,甚至更快;研究人员计算出,每个细胞平均每年有100多个新突变。

“心脏细胞积累突变的速度也比神经元快三倍,神经元是另一种不会分裂的细胞类型”。

除了DNA修复途径外,突变还影响了参与细胞骨架(赋予细胞结构的支架)和其他基本细胞功能的基因。

“随着年龄的增长,基因突变越多,就会产生更多的有害影响,可能会使心脏越过临界点,进入疾病状态,它可能会达到一个点,很多DNA受损,心脏不能再正常跳动。”

更多的探索

研究人员指出,他们的研究只寻找单核苷酸变异,而没有调查其他类型的突变,如DNA插入或缺失。此外,由于他们只观察了健康的心脏细胞,他们无法确定这些突变与心脏病有关。未来,他们计划研究不同心血管疾病患者组织中的突变。

Chen博士研究的是针对癌症的胸部放疗和化疗如何影响心脏健康,他计划从患有心脏病的癌症患者那里收集数据。

“我们还想研究心脏中的不同细胞类型,我们只是触及了冰山一角。”

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