与阿尔茨海默病相关的APOE基因在青光眼保护中的作用

研究人员已经证明，APOE4基因变体会增加患阿尔茨海默病的风险，但会降低患青光眼的风险，它会阻止导致青光眼视网膜神经节细胞破坏的疾病级联。此外，他们在小鼠模型中表明，视网膜神经节细胞的死亡可以通过使用药物来抑制一种名为Galectin-3的分子来预防，这种分子由APOE基因调节。这些发现共同强调了APOE在青光眼中的关键作用，并表明半凝集素-3抑制剂有希望作为青光眼治疗。

　　

由Mass Eye and Ear和Brigham and Women’s Hospital(马萨诸塞州布莱根总医院的成员医院)的科学家领导的一项新研究揭示了与阿尔茨海默病相关的基因变异APOE4在预防青光眼方面的作用。在8月16日发表在《免疫》杂志上的这项新研究中，研究人员还通过靶向APOE信号通路，使用了一种药物治疗，成功地防止了青光眼小鼠眼中神经元的破坏。

具体来说，科学家们证明了APOE4基因变体可以阻止导致青光眼视网膜神经节细胞破坏的疾病级联。APOE4基因变体会增加人类患阿尔茨海默病的风险，但会降低人类患青光眼的风险。此外，他们在单独的小鼠模型中表明，视网膜神经节细胞的死亡——青光眼视力丧失的原因——可以通过使用药物抑制一种名为Galectin-3的分子来预防，这种分子由APOE基因调节。作者称，这些发现综合起来强调了APOE在青光眼中的关键作用，并表明半凝集素-3抑制剂有希望作为青光眼治疗。

“我们的研究进一步了解了导致青光眼不可逆转失明的遗传途径，重要的是，指出了一种可能的治疗方法，以解决视力丧失的根本原因，”该研究的主要作者、青光眼专家、Mass Eye and Ear的科学家、哈佛医学院眼科助理教授Milica Margeta医学博士说。“这项研究表明，apoe介导的疾病级联对青光眼显然是有害的，当你从基因或药物上干预它，你实际上可以阻止这种疾病。”

了解并制止青光眼视力丧失的原因

青光眼是致盲的主要原因，全球约有8000万人受其影响。尽管这种疾病很常见，但人们对导致视网膜神经节细胞丢失的潜在机制知之甚少，视网膜神经节细胞最终导致视力丧失。因此，目前还没有直接促进这些细胞存活的治疗方法;目前的治疗方法，包括药物、激光疗法和手术，都旨在降低眼压，这是青光眼唯一可改变的危险因素。然而，尽管采取了这些干预措施，这种疾病仍经常恶化，并可能导致完全失明。

科学家们怀疑青光眼可能是眼睛微观炎症过程的结果。本研究团队和其他研究人员之前的研究表明，青光眼患者的视神经发生炎症过程，这是通过激活的小胶质细胞表明的，小胶质细胞是眼睛和大脑中的一线免疫应答细胞。小胶质细胞对健康组织有益;然而，在眼病和阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，小胶质细胞可以产生有毒分子，破坏活的神经元，并使邻近的细胞变得炎症。

2017年，布里格姆妇女医院神经内科首席研究员Oleg Butovsky博士领导的一项开创性研究发现，在神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症(MS)，小胶质细胞切换到一种由载脂蛋白E(载脂蛋白E)基因介导的小胶质细胞神经退行性表型(MGnD)。神经学研究已经证实，这种基因的一种变体，称为APOE4，与晚发性阿尔茨海默病的风险增加有关。有趣的是，马格塔博士领导的一项早期研究发现，APOE4与降低青光眼风险有关，但其原因尚不清楚。

这项新研究由dr。玛格塔和布托夫斯基，揭示了这种机制。科学家们利用RNA测序技术，对不同的青光眼小鼠模型的小胶质细胞中哪些基因被打开和关闭提供了公正的观察。他们发现了一种疾病级联反应，APOE通过调节另一种名为Galectin-3的分子，控制小胶质细胞从健康细胞向毒性神经退行细胞的转变。

当研究人员试图在携带APOE4基因变体的老鼠身上诱发青光眼时，他们发现，尽管眼压预期会升高，但小胶质细胞无法启动这种毒性级联反应，也不产生Galectin-3，而是保持恒定状态，保留视网膜神经节细胞。在没有APOE的小鼠身上也观察到了同样的结果:毒性信号级联没有被打开，Galectin-3没有产生，神经元得到了保护。科学家们还分析了杜克大学医学中心提供的人眼组织样本，证实了Galectin-3在常见APOE3变异的青光眼患者的视网膜中含量增加，但在APOE4变异的患者中几乎检测不到。

“这是一个惊人的发现，并导致测试是否药物干预可以阻断Galectin-3，它可能治疗青光眼，”资深研究作者，同时也是哈佛医学院神经学副教授的Butovsky博士解释说。

科学家们使用了半乳糖苷-3抑制剂，这种抑制剂可以从天然来源提取，目前正在进行治疗肺部疾病肺纤维化的临床试验。他们发现，在患有青光眼的小鼠体内注射这些抑制剂可以阻断疾病的级联反应，并且视网膜神经节细胞在眼压升高的情况下仍然得到保护。

“我们的研究结果解释了为什么APOE4与降低青光眼风险有关，并表明APOE信号通路是治疗这种致盲疾病的一个有希望的神经保护靶点。然而，为什么同样的等位基因在阿尔茨海默病中是有害的，但在眼神经退行性疾病中是保护的，这还有待解决，”Butovsky博士说。

为临床试验铺平了道路

本研究首次研究了半乳糖凝集素-3在青光眼发生发展中的作用，并表明抑制该分子以防止视网膜神经节细胞死亡的价值。

该研究团队未来的研究将更仔细地研究作为青光眼治疗药物的半乳糖凝集素-3抑制剂，在其他动物模型中进行测试，以及研究更微创的抑制剂输送方法，如口服或缓释凝胶。

正在进行的研究也在检查从青光眼手术患者中收集的眼液和血清样本，以更好地了解Galectin-3抑制可能是一种潜在治疗方法的患者群体。例如，如果发现患者体液中Galectin-3含量升高，这可能表明他/她可能是使用抑制剂药物治疗的候选人。这组作者说，这样的研究可以为将这项研究转化为人类临床试验铺平道路。

青光眼仍然是世界上数百万人的致盲疾病。Margeta和Butovsky及其团队对基因变异的作用提供了深入的见解，并承诺将其转化为患者的治疗，”Joan W. Miller医学博士说，她是马萨诸塞总医院和布里格姆妇女医院眼耳科眼科主任，也是眼科主席和哈佛医学院David Glendenning Cogan眼科学教授。

Butovsky博士和他的实验室正在进行APOE小胶质细胞级联和APOE4变异在阿尔茨海默病小胶质细胞调控中的作用的研究。

文章标题

Apolipoprotein E4 impairs the response of neurodegenerative retinal microglia and prevents neuronal loss in glaucoma