PNAS确定二十碳五烯酸的分子靶点：一种治疗慢性疼痛的天然疗法

二十碳五烯酸(EPA)是一种-3脂肪酸，已知可以减少神经性和炎症性疼痛，但EPA的潜在分子靶点尚不清楚。研究人员现在已经确定了“囊泡性核苷酸转运体”是EPA的一个新的分子靶点，并阐明了EPA镇痛作用的机制。他们的研究结果表明，与阿片类药物相比，以营养为基础的EPA可能是一种有效的缓解疼痛的替代品，而且副作用最小。

　　

来自日本冈山大学的研究教授Takaaki Miyaji和他的研究团队现在在他们最近的工作中发现了EPA的一个新的分子目标，他们的工作发表在2022年7月18日的美国国家科学院院刊(PNAS)上。该论文的通讯作者Miyaji教授解释了他们研究背后的原理，他说:“传统的分子靶点，如COX-2抑制剂可以解释EPA的炎症性疼痛的抗炎和镇痛作用，但不能解释神经性疼痛。然而，由于EPA能显著减轻炎症性疼痛和神经性疼痛，因此EPA极有可能存在另一个与神经性疼痛相关的重要分子靶点。”因此，研究小组深入研究EPA在缓解炎症性疼痛和神经性疼痛方面的作用机制。

在神经系统、代谢和免疫系统中断期间，“嘌呤能”化学传递(嘌呤衍生物介导的一种细胞外信号)导致三磷酸腺苷(ATP)等能量载体与“嘌呤受体”结合，从而诱发并加剧神经性和炎症性疼痛感知。这种结合是由一个囊泡核苷酸转运体(VNUT)介导的，因此成为嘌呤能信号传导起始的关键分子。研究人员假设EPA以VNUT为目标，从而阻断嘌呤能化学传递，减少痛觉。

研究教授Miyaji和他的团队在体外(使用人类衍生的VNUT)和体内(使用VNUT缺陷的小鼠模型)验证了这一假设。

他们发现EPA与氯离子竞争，氯离子通常会激活VNUT并抑制VNUT介导的ATP释放。此外，他们只对EPA及其代谢物观察到这种效应，而对另一种omega-3脂肪酸二十二碳六烯酸没有观察到，因此，具有侧链的omega-3脂肪酸结构是抑制VNUT的必要条件。

此外，他们使用用于癌症治疗的化疗药物，在野生型和vnut缺陷小鼠中诱导神经性疼痛。值得注意的是，EPA在野生型动物中加重疼痛，但在VNUT缺陷的小鼠中没有，因此证实了他们早期关于EPA对VNUT抑制作用的发现。同样，EPA在野生型小鼠中可降低神经性疼痛引起的胰岛素抵抗，但在vnut缺陷小鼠中没有。

“我们发现，低浓度的EPA完全和可逆地抑制神经元释放ATP，而不抑制其他神经递质的释放。与其他药物相比，EPA表现出更高的镇痛效果和更少的副作用，”研究教授宫治解释道。

此外，神经性疼痛和相关的胰岛素抵抗，EPA的镇痛作用可以进一步扩展到与其他一些疾病相关的慢性疼痛，如化疗，糖尿病，风湿，痛风，坐骨神经结扎和炎症。此外，嘌呤能化学传递也与多种疾病有关，包括阿尔茨海默病和抑郁症，EPA可以作为一种治疗策略。

此外，阿片类药物和其他止痛药物可能会产生长期副作用，导致成瘾。在缺乏副作用较小的最佳药物治疗的情况下，慢性疼痛除了增加治疗的经济负担外，还会导致生活质量下降。有了这一发现，“以营养为基础的EPA”及其代谢物可以用于慢性疼痛的治疗，同时也可以抑制潜在的副作用。

在阐述他们研究的长期影响时，研究教授Miyaji补充说，“我们的结果可以帮助开发新的基于营养的治疗和预防策略，通过针对炎症、神经和代谢疾病的嘌呤能化学传递，而没有传统止痛药物的不良副作用。”

Journal Reference:

1. Yuri Kato, Kengo Ohsugi, Yuto Fukuno, Ken Iwatsuki, Yuika Harada, Takaaki Miyaji. Vesicular nucleotide transporter is a molecular target of eicosapentaenoic acid for neuropathic and inflammatory pain treatment. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (30) DOI: 10.1073/pnas.2122158119