斯坦福学者揭秘癌细胞如何转移为免疫耐受的癌症：在淋巴结骗取“VIP通行权限”！

斯坦福大学的两项研究发现，进入淋巴结中的癌细胞欺骗免疫系统来耐受它们的存在并促进癌细胞转移。阻断这一过程可以阻止癌症的扩散。

　　

头颈部癌组织切片celesta标记的细胞:恶性细胞呈红色；成纤维细胞为深蓝色；NK细胞为浅蓝色；T细胞为粉色；内皮细胞为黄色。图片来源：论文作者之一，Weiruo Zhang

免疫系统的程序是寻找并摧毁异常细胞。任何从肿瘤转移到身体其他部位的癌细胞都将面临免疫系统的强烈攻击。但斯坦福医学院最近的两项研究表明，那些为数不多的成功渗透到附近淋巴结的细胞会发动一场惊人的生物袭击——说服身体的防御系统接受它们作为自身组织的一部分。这种“重塑”给肿瘤细胞提供了一个自由通行的"VIP权限"，使之很容易转移到身体的任何部位，并显著恶化癌症预后。

这些研究是在实验室小鼠、人类细胞和癌症患者的人体组织样本中进行的，颠覆了一个传统观点：即淋巴结作为癌细胞转移的第一站“只不过是循环癌细胞从附近肿瘤中挣脱出来后的一个被动的落脚点”。

Edgar Engleman博士是是斯坦福医学院的病理学和医学教授，他表示“一旦进入淋巴结，癌细胞就会对免疫系统进行重新编程，不仅阻止攻击，还会直接帮助转移。这一概念改变了我们对肿瘤如何扩散以及我们能够如何干预这一过程的理解。”

Engleman是其中一篇论文——5月26日在线发表在Cell杂志上——的资深作者，Nathan Reticker-Flynn博士是该论文的第一作者。第二篇论文发表在6月2日的《自然方法》上，Weiruo Zhang博士是第一作者，Sylvia Plevitis博士/生物医学数据科学教授和主席是资深作者。

仔细观察淋巴结

Engleman团队的这项研究是借助Plevitis实验室开发的新成像平台和CELESTA机器学习工具，从而深入了解癌细胞如何获得转移能力的。该分析平台可以精确地识别在癌症手术或活组织检查中切除的人体组织横截面上的单个细胞类型，包括健康细胞和癌变细胞。

淋巴结中是否发生了什么导致促进癌细胞转移？是否存在抑制全身免疫系统反应的早期变化? 这些变化是否依赖于淋巴节中单种细胞类型的空间结构?

淋巴结是位于腋窝、颈部、腹部和腹股沟的小房间或腺体，里面充满了免疫细胞。它们是淋巴系统的一部分，淋巴系统收集多余的液体，这些液体在血液循环过程中自然积聚在组织中。淋巴管将这种被称为淋巴的液体输送到淋巴结，淋巴结会捕获任何细菌、异常细胞和其他碎屑。然后，经过过滤的淋巴通过心脏附近的静脉返回到循环系统。这些淋巴结是免疫细胞的监视总部、训练基地和动员中心，免疫细胞监测淋巴内容物，一旦发现危险迹象就立即行动，攻击癌症或受感染的细胞。

奇怪的是，虽然淋巴结经常是附近肿瘤转移的第一站，但其确切原因还不清楚。人们曾经认为，它们可能是循环癌细胞的天然落脚点，然后逐渐积累额外的突变，进一步增加它们的转移能力。但最新的研究表明，一旦淋巴结发生转移，淋巴结就会发挥更积极的作用，促使癌细胞转移到其他器官。

“这个概念改变了我们对肿瘤如何扩散以及我们如何干预这一过程的理解。”

Engleman和Reticker-Flynn想知道癌细胞必须经历怎样的变化才能从原来的肿瘤中分裂出来并成功地定植淋巴结。为了进行研究，他们从一种名为黑素瘤的皮肤癌开始，这种皮肤癌在老鼠体内通常不会转移。Reticker-Flynn将这些细胞植入实验室小鼠体内，观察是否有癌细胞成功到达小鼠的淋巴结；然后从淋巴结中移出癌细胞，移植到另一只动物体内；然后重复这个过程。在9次迭代的过程中，细胞变得越来越擅长转移——进化成为自己以前的超动能版本。

然后，研究人员将原始细胞与这些“超动能”后代进行比较，以了解这些细胞是如何逃避到处巡逻的免疫自然杀伤细胞(NK细胞)的。

狡猾狡猾的

Engleman说:“事实证明，癌细胞到达淋巴结并不是一件容易的事。免疫系统会进行强烈的攻击。为了避免这种情况，肿瘤细胞会在其表面增加对NK细胞说“不要杀我”的分子的产生。这很狡猾。”

研究人员发现，一旦进入淋巴结，癌细胞就会从躲避转向积极参与免疫系统。特别是，癌细胞的到来会增加淋巴结中另一种名为调节性T细胞(regulatory T cell, treg)的免疫细胞的数量。就像学校的监控器在大厅里巡视以阻止打架一样，Tregs会抑制淋巴结中不适当或过度活跃的免疫反应——以防止对身体自身细胞和组织的攻击。

当Engleman实验室的研究人员继续研究淋巴结中的蛋白质和细胞类型时，Plevitis和Zhang团队则在头颈部癌症患者的组织样本中绘制了淋巴结中的细胞邻里关系。现有的技术可以提供组织样本中单个细胞的图片，在此基础上，他们开发了一种名为CELESTA的机器学习工具，可以用细胞类型对每个细胞进行标记。想象一下，放大谷歌地球地图，最初只显示城镇名称，然后生成一个增强版地图，标出各个汽车、房屋、游泳池和烧烤架的位置。计算机化工具产生的结果比以前所认为的更有信息和更快。

Plevitis说:“自动标记图像中的物品使计算机更容易进一步处理图像，以回答更具体的问题，比如烧烤架是否在有游泳池的家庭更常见。”“即使是一个有经验的病理学家，这种分析也需要几周或几个月的时间。但CELESTA可以在几分钟内给出答案。”

因为，就像人类的邻居一样，相邻的细胞可能会频繁交谈或共享资源，细胞的相对位置暗示了它们的关系。Plevitis说:“利用成像和计算方法来推断健康和疾病中细胞类型之间的相互作用的能力，使我们能够更好地理解人体组织的基本生物学特性。”

信息欺诈之战

CELESTA对人类节点的分析证实了Engleman和Reticker-Flynn在小鼠研究中的发现。癌细胞悄悄靠近淋巴结里的Treg细胞，开始了一场信息欺诈之战，通过一系列的生物“眨眼识别、低语信息和碰肘”来表明它们是无害的。被蒙骗的Treg细胞授予了癌细胞的所有访问权限，将癌细胞从免疫系统通缉名单一下子变成了“全身的VIP”。

Engleman说:“全身的免疫细胞会相互交流，癌细胞利用了这种细胞交流，而这种利用始于淋巴结。事实上，“被洗脑过”的Treg循环到远处的组织，为它们的新‘朋友’癌细胞的到来做好准备。这就是我们所说的"转移性耐受的诱导”，它反映了自然发生的免疫耐受。”

虽然利用关键的耐受途径是避开一些潜在抗癌疗法的聪明方法，但研究人员的发现指出了一些新的药物靶点，可用于防止癌症扩散。

Engleman说:“我们的研究已经确定了数百个癌症用来逃避免疫系统的基因。”“这些都代表着潜在的靶标，我预计许多实验室将会用于研究干预转移过程的新方法。就像病毒一样，癌症学会了利用自然界提供给它们的东西，而肿瘤普遍使用这种机制的事实使这一过程成为癌症研究人员的一个吸引人的目标。”