快看！细胞核上演变形记：如何像液滴一样变形 穿越模拟组织纤维的“障碍”

Tanmay Lele博士，德州农工大学生物医学工程系优尼科教授，德州癌症预防与研究所(CPRIT)学者，是发现细胞核令人惊讶的机械行为的团队的共同领导。

　　

   

   

图像:延时图像显示细胞核在5微米高的微柱(红点)周围形成深凹陷或凹痕。与微柱位置相关的细胞核轮廓显示在右边。    

图源:Tanmay Lele博士

真核细胞比原核细胞“高级”，表现之一是——存储细胞遗传信息的基因组有了专门的“VIP单间”——细胞核。显微镜下甭管细胞长得“各式各样千姿百态”，细胞核看起来差不多都是教科书里画的那个形状。病理学家和研究人员通过显微镜观察认识到：畸形的细胞核可能是癌症等疾病的警告信号。细胞核异常的癌细胞能够迁移到身体的其他部位——癌症转移，这种扩散往往是致命的。即使在今天，观察细胞核形状仍有助于癌症诊断。但是，导致细胞核异常的原因还不清楚。了解细胞核如何变得畸形可能有助于发现一种帮助细胞核恢复正常形状的方法，或有助于治疗癌症的新方法。

当细胞在人体内的缝隙和组织纤维之间“转移”时细胞核会发生什么变化？哪些基因会影响这种变化？德克萨斯农工大学和佛罗里达大学的研究人员用一种令人惊奇的方式展示了细胞核在穿越狭窄通道时上演的一出“变形记”——像液滴一样跨越障碍——以及负责“导演”细胞核变形的关键基因。他们的发现发表在2022年6月《Advanced Science》上。这项研究的发现有助于理解当细胞在曲折迂回的路径中爬行穿越缝隙和组织纤维时，细胞核周围的核纤层(lamina)是如何帮助保护细胞核形状的。

在癌细胞侵袭等关键生理过程中，细胞要穿越纤维组织中通常比细胞核小的间隙，就需要让细胞核变形才能通过，完成空间迁移。细胞核具有一定的“刚性”，Lamin A/C （而不是核纤层蛋白 B1）是限制细胞核通过小孔的关键因素，其缺失会令细胞核失掉“整体形态”而“缠绕”到障碍物上。

细胞迁移经过间质组织时通常会遇到复杂的细胞外基质纤维。加州大学生物医学工程系教授Tanmay Lele博士的团队设计了一种模拟这种情况的“小型障碍通道”——带有纤连蛋白包被的柔性、垂直的聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 微柱的阵列，微柱直径≈1 µm，抗弯刚度与单胶原纤维束相似，以圆形图案排列，相邻微柱对之间的距离小于典型的核直径，其高度类似于培养细胞中的典型核高度（≈5 µm）。在贴附底面由纤连蛋白包被的基质上培养一种常见的结缔组织细胞——成纤维细胞，并用一种可以对细胞核的3D形状进行成像的、高分辨率显微镜观察挤在柱子之间的细胞如何爬过障碍。

检查了核纤层蛋白 A/C 在细胞迁移中通过离散的、紧密间隔的障碍物的作用，这些障碍物的刚度与单个胶原纤维的刚度相似。与微孔不同，核纤层蛋白 A/C 的存在阻碍了细胞核的易位，我们的结果表明，具体来说，含有核纤层蛋白 A/C 的野生型细胞核可以绕过细长的障碍物，同时保持它们的整体椭圆形，尽管障碍物造成了很深的局部压痕。相比之下，缺乏核纤层蛋白 A/C 的核会变得极度变形并缠绕在障碍物周围，从而阻碍核运动。我们的结果支持一个模型，在该模型中，核像液滴一样变形，具有由核纤层蛋白 A/C 赋予的表面张力。

成像显示，当细胞在其向前运动过程中遇到离散而紧密间隔的微柱时，细胞核表面会形成短暂的深部局部内陷，这些内陷不断形成又消失，使得细胞核像液滴一样成功地穿过障碍物，同时细胞核的整体形状得以保留。进一步分析表明细胞核通过微柱阵列的迁移速度似乎不受微柱及微柱数量的影响，表明细胞核能够通过允许深度局部内陷而绕过微柱，不受阻碍地向前运动，同时基本保持整体椭圆形核形状。内陷两侧的叶中几乎恒定曲率的区域表明核表面中的表面张力平衡了核内压力。这种表面张力和压力主要由Lamin A/C介导。缺失Lamin A/C会导致细胞核与障碍物发生纠缠。这一发现表明，Lamin A/C有助于维持“细胞核液滴”的表面张力。Lamin A/C在细胞核通过细长障碍物之间具有促进作用。

Lele博士表示:“细胞核像液滴一样变形——这个发现要求我们重新审视：在癌症等疾病中细胞核的形状是如何变得异常的。”“我们的工作指出了细胞核保持其形状和保护其基因组的一种基本机制。  我们的发现还有助于我们更好地了解癌症中畸形核是如何产生的，以及如何使它们恢复正常。我们现在正在研究癌症中常见的异常核形状。”