新研究揭示了哮喘气道松弛的关键机制

许多治疗哮喘和其他阻塞性肺病的药物以β2肾上腺素能受体(β2AR)为靶点，这是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，在受到刺激时能迅速支持气道放松。然而，过度使用这些药物与不良健康结果相关，包括死亡，这限制了它们作为一线治疗的效用。现在，一项来自大学医院(UH)和凯斯西储大学(Case Western Reserve University)的研究人员在今天的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上发表了一项小鼠模型研究，确定了一种新的策略来分离β2AR刺激的有益效果。这提示了一种新的治疗气道疾病的方法，以及许多其他涉及GPCRs功能异常的条件。

　　

许多治疗哮喘和其他阻塞性肺病的药物以β2肾上腺素能受体(β2AR)为靶点，这是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，在受到刺激时迅速支持气道放松。然而，过度使用这些药物与不良健康结果相关，包括死亡，这限制了它们作为一线治疗的效用。

现在，一项来自大学医院(UH)和凯斯西储大学(Case Western Reserve University)的研究人员在今天的《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上发表了一项小鼠模型研究，确定了一种新的策略来分离β2AR刺激的有益效果。这提示了一种新的治疗气道疾病的方法，以及许多其他涉及GPCRs功能异常的条件。

“β2肾上腺素能受体不仅是保持气道开放的主要支柱，它经常被研究作为GPCRs工作的原型，这构成了50%的药物的目标，”Jonathan S. Stamler医学博士解释说，哈林顿研究研究所所长，罗伯特S.和西尔维亚K.莱特曼家庭基金会心血管创新的杰出教授，以及哈佛大学和凯斯西储医学院的医学和生物化学教授。

“我们的发现突出了对哮喘的明显好处，这是GPCR调控的典范。它打开了广泛研究的领域，以最大化GPCRs的治疗效益。”

所有的GPCRs，包括β2AR，都是通过一个反馈环来运作的，在这个反馈环中，受体帮助产生的相同分子可以循环回来，并将受体“关闭”或失活。在这项新研究中，研究团队揭示了一氧化氮是β2AR反馈回路中的一个关键分子，表明β2AR刺激后一氧化氮的产生会介导气道松弛，但分子的过度产生也会使β2AR失活性，导致支气管收缩。

斯塔姆勒博士说:“如果你阻止了这种反馈，你就得到了一种非常强大的气道松弛剂，而在此之前，人们并不认为它对气道放松有那么重要的作用。”

该研究还表明，在β2AR基因中含有阻止一氧化氮与受体结合并使其失去活性的特定突变的小鼠对支气管收缩、炎症和哮喘具有抵抗力。

研究中显示的其他受一氧化氮蛋白修饰调节的GPCR受体包括β1肾上腺素能受体和血管紧张素II受体1。

“一氧化氮应该被认为是这类受体如何工作的一个关键的新角色，”斯塔姆勒博士补充说。“它负责受体的有益影响和关闭它们。如果你能理解它们是如何被关闭的——一氧化氮是如何进入受体的——你能阻止它，你就会为气道打开留下一条新的通道。我们研究的下一步将专注于利用这种新的治疗途径。”