《Science》新方法识别出新阿尔兹海默风险基因

一项新的研究已经确定了阿尔茨海默病和一种罕见的相关大脑疾病的多个新的风险基因，通过结合新的测试方法，允许在单一实验中对基因变异进行大规模筛选。

　　

加州大学洛杉矶分校领导的一项新的研究通过使用新的测试方法，在单个实验中大规模筛选遗传变异，确定了阿尔茨海默病和一种罕见的、相关的大脑疾病，进行性核上麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）的多个新的风险基因。

今天发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究还提出了一个修正的新模型，展示了常见的基因变异如何通过破坏基因组中特定的转录程序来提高疾病的风险，尽管单个变异对疾病的影响很小。

通常，研究人员依赖于全基因组关联研究(GWAS)，在该研究中，他们调查了一大群人的基因组，以确定增加疾病风险的遗传变异。这是通过检测与疾病相关的染色体标记或位点来完成的。每个基因座平均有几十个——有时是数百个或数千个——共同的遗传标记，这些标记是共同遗传的，因此与疾病相关，这使得很难确定哪些实际上是导致疾病的功能性变异。

确定因果变异及其影响的基因是现代遗传学和生物医学的一个主要挑战。本研究为解决这一问题提供了有效的路线图。

在这项研究中，作者首次使用高通量检测来研究神经退行性疾病。作者进行了大规模并行报告分析(MPRAs)，同时测试了与阿尔茨海默病相关的25个位点的5706个基因变异，以及与PSP相关的9个位点。PSP是一种比阿尔茨海默病罕见得多的神经系统疾病，但具有相似的病理特征。从这项测试中，作者以高度的信心确定了320种具有功能的基因变异。为了验证这一结果，他们对多种细胞类型中的42个高置信度变异进行了汇集CRISPR筛选。

“我们结合了多项进步，使人们能够进行高通量的生物学实验，在这种实验中，人们不是一次做一个实验，而是以一种汇集的形式并行进行数千个实验。这项研究的通讯作者、加州大学洛杉矶分校人类遗传学、神经学和精神病学戈登和弗吉尼亚麦克唐纳特约教授Dan Geschwind博士说:“这使我们能够解决这个挑战，即如何从数千种与疾病相关的基因变异，转移到确定哪些是功能性的，以及它们影响哪些基因。”

他们的数据提供了一些新的阿尔茨海默病风险基因的证据，包括C4A, PVRL2和APOC1，以及其他新的PSP风险基因(PLEKHM1和KANSL1)。作者还能够验证几个先前确定的风险位点。Geschwind说，下一步将研究新发现的风险基因如何在细胞和模型系统中相互作用。

Geschwind说，这项研究证明了高通量测试可以为进一步的研究提供一个“非常有效”的路线图，但他强调，这些方法必须与更有针对性的实验相结合，就像他们在这项研究中所做的那样。

他说:“这一成功并不意味着我们可以放弃在模型系统中研究个体基因的那种详细、仔细的实验。这只是GWAS和了解疾病机制之间的关键一步。”

该研究的主要作者Yonatan Cooper说，研究人员采取的方法组合让他们对自己的发现更有信心，同时也强调了解释人类基因变异固有的挑战。“我们相信，多种方法的整合对未来在研究和临床领域注释疾病相关变异的工作至关重要。”

作者还在PSP中展示了至少一种机制，即与疾病相关的多个位点协同破坏了一组核心转录因子，这些转录因子本质上是开启和关闭基因，已知这些转录因子在特定的细胞类型中协同工作。Geschwind说，这表明位于整个基因组的常见遗传变异正在影响特定细胞类型的特定调控网络。他说，这一发现确定了新的潜在药物靶点，并表明，与其针对一个基因，还不如针对一个基因网络，这可能是一种有效的方法。

Geschwind说:“我们正在进入治疗的一个新阶段——我们开始有理由考虑瞄准整个网络。”

Functional regulatory variants implicate distinct transcriptional networks in dementia. Science, 2022; 377 (6608)