反驳一个60岁的假设：大多数同义突变也是有害的

　　

一项新的研究发现，大多数“沉默的”突变是有害的，而不是中性的。

密歇根大学(University of Michigan)校友马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg)和一小组研究人员在20世纪60年代初破解了生命的遗传密码，找出了储存在DNA分子中的信息转化为蛋白质(活细胞的功能成分)的规律。

他们发现了被称为密码子的三个字母的DNA单位，它们描述了构成蛋白质的20种氨基酸中的每一种。这一发现为尼伦伯格和另外两人赢得了诺贝尔奖。偶尔会发生基因密码中单个字母的拼写错误，即点突变。非同义突变是点修饰，改变由此产生的蛋白质序列，而沉默或同义突变不会改变蛋白质序列。四分之一到三分之一的蛋白质编码DNA序列点突变是同义的。自从基因密码被破译以来，它们经常被认为是中性或几乎中性的突变。

但在最近发表于《Nature》杂志上的一项研究中，密歇根大学(University of Michigan)的生物学家在实验室中对酵母细胞进行了基因操作，他们表明，大多数同义突变都是非常有害的。大多数同义突变的强烈非中立性——如果发现在其他基因和其他生物体中也成立的话——将对人类疾病机制、种群和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响。

自20世纪60年代解开基因密码以来，同义突变一直被普遍认为是良性的。我们现在证明这种看法是错误的，”研究的资深作者、密歇根大学生态和进化生物学系Jianzhi “George” Zhang教授说。

因为许多生物学结论依赖于同义突变是中性的假设，它的无效具有广泛的影响。例如，同义词突变在致病突变的研究中通常被忽略，但它们可能是一种未得到充分重视的常见机制。”

在过去的十年里，坊间证据表明，一些同义突变是非中性的。张和他的同事想知道这样的情况是例外还是规律。

他们选择芽殖酵母(Saccharomyces cerevisiae)来解决这个问题，因为这种生物的生成时间短(约80分钟)，体积小，使他们能够相对快速、准确和方便地测量大量同义突变的影响。他们使用CRISPR/Cas9基因组编辑技术构建了超过8000个突变酵母菌株，每个菌株在研究人员的21个目标基因中的一个中携带一个同义、非同义或无义突变。

然后，他们通过测量每个突变株相对于非突变株的繁殖速度来量化每个突变株的“适应度”。达尔文的适应性，简单地说，是指一个个体拥有的后代数量。在这种情况下，测量酵母菌株的繁殖率可以显示突变是有益的、有害的还是中性的。

令他们惊讶的是，研究人员发现，75.9%的同义突变是显著有害的，而1.3%是显著有益的。

“之前关于非中性同义突变的传闻最终被证明只是冰山一角，”该研究的主要作者Xukang Shen说，他是Zhang教授实验室的研究生研究助理。

“我们还研究了同义突变影响适应度的机制，发现至少一个原因是同义突变和非同义突变都会改变基因表达水平，而这种表达效应的程度预测了适应度效应。”

研究人员事先就知道，基于轶事报道，一些同义突变可能会被证明是非中性的。

“但我们对这种突变的数量之多感到震惊，”他说。“我们的研究结果表明，同义突变和非同义突变在导致疾病方面几乎一样重要，因此需要加强对致病同义突变的预测和识别工作。”

密歇根大学领导的研究小组说，虽然没有特别的原因来解释为什么他们的结果会局限于酵母，但需要在不同的生物体中进行验证，以验证他们的发现的普遍性。