锁定的文库：疾病导致细胞错误地重新排列DNA

通过超分辨率成像，研究人员发现，当细胞受到疾病的影响时，它们会改变基因组的物理结构。

　　

这是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在研究结缔组织内的细胞核时发现的情况，这些细胞核因肌腱病而恶化。与疾病相关的细胞生存环境的破坏导致细胞核内基因组的重组——基因组是生物体DNA序列的总和，改变了细胞的功能，使它们无法以正确的方式重新排列DNA信息。今天发表在《自然生物医学工程》(Nature Biomedical Engineering)上的这些发现，指出了新疗法(如小分子疗法)的可能性，从而带来一种可以恢复受影响细胞秩序的“图书管理员”。

“这非常重要，因为这项研究第一次告诉我们，患病的结缔组织细胞改变了它们的基因组物理结构，并停止对环境中正常的物理信号做出反应，”该研究的主要作者、整形外科助理教授Su Chin Heo博士说。“如果我们能确切地找出这种情况发生的原因，我们或许能够‘解锁’这些细胞的病变状态，并让它们回到健康状态。”

细胞所处环境的“微观”变化具有宏观层面的影响，因为它们改变了细胞行为和身体功能的方式。但人们对这一动态还没有很好地了解。因此，Heo和他的同事们开始研究退化结缔组织中的细胞是如何对其物理环境的变化做出反应的，特别是染色质的空间组织是如何受到疾病带来的变化的影响的。染色质是构成DNA的物质，已被证明根据细胞类型的不同而不同。

为了做到这一点，研究小组使用了最新的超分辨率成像技术来观察人类细胞模型，特别是腱细胞(参与维持组织结构的肌腱细胞)和间充质基质细胞(类似于干细胞，它们可以成为构建或维持组织所需的各种细胞)。

在这些模型中，研究人员观察到模拟肌腱退化的环境中的化学和机械变化导致腱细胞不正确地重新排列它们的染色质。甚至当研究人员给这些细胞提供适当的机械环境时，他们发现这些细胞已经失去了正确重组基因组以恢复正常状态的能力——细胞不再能够正确地做出反应。健康的细胞对同样的化学和机械提示反应良好，所以似乎患病的细胞忘记了它们在做什么，或者在危机反应中无法获取正确的信息。

该研究的高级作者、生理学副教授Melike Lakadamyali博士说:“虽然我们发现患病微环境中的细胞会失去表观遗传记忆，但这些结果也表明，表观遗传治疗——比如小分子药物——可以恢复健康的基因组组织，并可能在影响致密组织的情况下证明有效的治疗方法。”“这是我们计划跟进和测试的事情。”

研究人员已经获得了研究软骨细胞和半月板细胞是否同样受到疾病破坏基因组影响的拨款。他们也在研究衰老过程是否有类似的影响。

“一旦我们了解了这些以及导致它们发生的特定细胞过程——是什么锁住了图书馆的大门——我们就可以使用小分子药物作为万能钥匙，要么试图阻止它发生，要么逆转这一过程，”该研究的合著者、骨科外科教授、宾夕法尼亚大学麦凯骨科研究实验室主任罗伯特·莫克博士说。

这项研究得到了美国国立卫生研究院(K01 AR07787)、宾夕法尼亚大学肌肉骨骼疾病中心(P30 AR069619)、退伍军人事务部(IK6 RX003416)和美国国家科学与技术工程力学生物学中心(CMMI-1548571)的资助。

Journal Reference:

1. Su-Jin Heo, Shreyasi Thakur, Xingyu Chen, Claudia Loebel, Boao Xia, Rowena McBeath, Jason A. Burdick, Vivek B. Shenoy, Robert L. Mauck, Melike Lakadamyali. Aberrant chromatin reorganization in cells from diseased fibrous connective tissue in response to altered chemomechanical cues. Nature Biomedical Engineering, 2022; DOI: 10.1038/s41551-022-00910-5