《Cancer Discovery》三阴性乳腺癌化疗耐药性和预后的标志物

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)、麻省理工学院(MIT)Broad研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的研究人员以及华盛顿大学圣路易斯分校(Washington University in St. Louis)的临床医生已经发现三阴性乳腺癌的生物标志物与化疗耐药相关。

　　

贝勒医学院、麻省理工学院Broad研究所和哈佛大学的研究人员以及华盛顿大学圣路易斯分校的临床医生已经在三阴性乳腺癌(TNBC)中发现了与化疗耐药相关的生物标志物。这项研究由美国国家癌症研究所临床蛋白质组学肿瘤分析联盟(CPTAC)资助，发表在《Cancer Discovery》杂志上。

“TNBC是最难治疗的一种乳腺癌，标准治疗需要多种化疗药物，不幸的是往往不能治愈患者，”第一通讯作者、贝勒莱斯特和苏史密斯乳房中心的医学助理教授Meenakshi Anurag博士说。“我们必须开发预测反应的方法，以便只提供有效的治疗。此外，对标准药物无效的患者需要全新的治疗方法。治疗方法的发现将取决于对TNBC如何产生的新见解。”

该研究团队使用了一种名为“微尺度蛋白基因组学”的创新分析方法(Satpathy et al, 2020)，分析了TNBC患者在接受卡铂和多西紫杉醇联合化疗前的肿瘤活检。来自标准DNA和RNA测序方法的数据与基于质谱的蛋白质组学和磷蛋白质组学分析相结合，以获得更完整的治疗反应性和耐药性肿瘤的分子画像。

“预处理活检的蛋白质组学分析独特地揭示了与治疗耐药性相关的代谢途径，包括脂肪酸代谢，”Anurag说，他也是贝勒Dan L Duncan综合癌症中心的成员。当团队同时考虑蛋白质组学和基因表达数据时，他们观察到对化疗的敏感性是由更高的DNA修复签名，干扰素信号和免疫检查点组成。这些数据表明，多组学预测化疗反应是可以达到的。

然后，该团队进行了三角形治疗反应、染色体缺失或获得以及mRNA和蛋白质表达的一致性降低或增加的分析。这使得研究小组确定了19号染色体上的一个缺失(位于19q13.31-33区域)与化疗耐药性有关。在该位置删除的数百个基因中，DNA连接酶基因LIG1的表达是在mRNA和蛋白水平上最稳定的抑制基因之一。在模型系统和其他TNBC数据集中，表达缺失和/或LIG1缺失与选择性卡铂耐药和不良临床结局有关。

“在其他癌症类型中，LIG1的缺失也与预后不良有关，这表明这种缺失具有更广泛的临床意义，”Anurag说。研究人员目前正在进行临床分级分析，以确认LIG1丢失可以安全地用于指导TNBC的卡铂化疗。

Matthew Ellis博士是贝勒大学的麦克奈尔学者，同时也是Lester and Sue Smith Breast Center的主任；Steve Carr博士是蛋白质组学平台的高级主任，也是Broad的科学家，他共同策划了这项分析。他说:“这项开创性的研究清楚地揭示了将微观蛋白质基因组分析与仔细的临床研究相结合的力量，从而对癌症的本质产生新的认识。”

LIG1是连接冈崎片段(必须连接才能完成合成反应的DNA小片段)的滞后链DNA合成的关键组成部分。有趣的是，滞后林DNA聚合酶POLD1经常与LIG1共缺失，这表明这是一种多基因机制在起作用。滞后链合成成分通常被认为是细胞存活的必要因素，但这里这些酶水平的降低与多种癌症类型的显着染色体不稳定性和TNBC的选择性卡铂耐药有关。机制研究正在进行中，以确定基因组是如何不稳定的，以及如何更有效地治疗LIG1缺失的肿瘤。

“这是一个令人兴奋的结果，它证明了患者、肿瘤护理团队和实验室科学家之间的密切合作。在我们看来，蛋白质基因组分析应该成为临床试验的常规方法，以发现临床有用的生物标志物、新的生物学见解和治疗假说，”该研究的共同通讯作者、Broad蛋白质组学平台高级组长Shankha Satpathy博士说。

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