精子终身产生成为可能

当DOT1L酶失去作用时，精原干细胞就会枯竭，导致精子细胞发育失败。宾夕法尼亚大学兽医学院的一个团队发现，DOT1L的这一关键作用使其成为少数几个已知的干细胞自我更新因子之一。一种新发现的干细胞调节剂使精子的终身生产成为可能。

　　

根据宾夕法尼亚大学进行的研究，DOT1L酶，一种干细胞自我更新因子，是小鼠在整个成年期持续产生精子所必需的。

女性出生时就拥有所有的卵子，与之相反的是男性可能会在成年后继续产生精子，为此，他们必须不断更新产生精子的精原干细胞。      

根据宾夕法尼亚大学兽医学院Jeremy Wang及其同事的研究，这种干细胞更新依赖于最近发现的一种名为DOT1L的干细胞自我更新因子。科学家们证明，缺乏DOT1L的动物无法保留精原干细胞，这影响了它们不断制造精子的能力。

这一发现发表在《Genes and Development》杂志上，为科学家们已经发现的为数不多的干细胞再生因子又增添了一个实体。

“这种新的因素只能通过发现这种不寻常的表型来识别:缺乏DOT1L的小鼠不能继续产生精子的事实，确定这一关键因素不仅有助于我们理解成人生殖细胞干细胞的生物学特性，而且还可以让我们有一天重新编程体细胞，比如一种被称为成纤维细胞的皮肤细胞，使其成为生殖细胞干细胞，本质上是在培养皿中创造配子。这是生育治疗的下一个前沿。”

DOT1L在干细胞自我更新中的作用是研究者偶然发现的。该基因广泛表达;每个细胞中都有DOT1L突变形式的小鼠不能在胚胎期后存活。然而，Wang和同事根据DOT1L的基因表达模式，推测DOT1L可能参与了减数分裂，即细胞分裂产生精子和卵子的过程。所以他们决定研究如果只在生殖细胞中变异基因会发生什么。

“当我们这样做时，这些动物活了下来，看起来很健康，然而，当我们仔细观察时，我们发现生殖细胞中含有突变DOT1L的小鼠可以完成第一轮精子生产，但随后干细胞耗尽，小鼠失去了所有的生殖细胞。”

精子产量下降可能是由其他问题引起的。但是各种各样的证据支持DOT1L和干细胞自我更新失败之间的联系。特别是，研究人员发现，小鼠经历了精子发育的各个阶段的连续丧失，首先不能产生精原细胞，然后是精母细胞，接着是圆形精子细胞，然后是细长精子细胞。

在进一步的实验中，研究人员观察了DOT1L在生殖细胞中被灭活的情况，而不是从出生开始，而是在成年期间。Wang和他的同事们一触发DOT1L缺失，他们就观察到生殖细胞中缺乏DOT1的出生小鼠中所观察到的精子发育的连续缺失。

此前，其他科学小组已经在白血病的背景下研究了DOT1L。该基因在血细胞祖细胞中的过度表达可导致恶性肿瘤。通过该研究，我们知道DOT1L作为组蛋白甲基转移酶，一种将甲基组蛋白添加到组蛋白上影响基因表达的酶。

为了了解是否同样的机制会导致Wang和他的团队在精子发育中观察到的结果，研究人员用一种可以阻止DOT1L甲基转移酶活性的化学物质处理精原干细胞。当他们这样做时，干细胞产生精原细胞的能力显著降低。该治疗还削弱了干细胞用甲基标记组蛋白的能力。当这些处理过的干细胞被移植到健康的小鼠体内时，这些动物的精原干细胞活性减少了一半。        

研究小组发现，DOT1L似乎在调控一个被称为Hoxc的基因家族，这种转录因子在调控大量其他基因的表达方面发挥着重要作用。

Wang说:“我们认为DOT1L通过甲基化促进这些Hoxc基因的表达。这些转录因子可能有助于干细胞的自我更新过程。找出其中的细节是我们未来工作的方向。”

一个长期的目标是利用DOT1L和其他参与生殖干细胞自我更新的因素来帮助有生育困难的人。这个概念是从头开始创造生殖细胞。

这就是这个领域的未来:体外配子形成，将体细胞重新编码为精原干细胞是其中一个步骤。“然后我们要弄清楚如何让这些细胞进行减数分裂。我们还处于设想如何完成这一多步骤过程的早期阶段，但确定这种自我更新因素让我们离目标更近了一步，”Wang说。

        

参考文献:“Histone methyltransferase DOT1L is essential for self-renewal of germline stem cells” by Huijuan Lin, Keren Cheng, Hiroshi Kubota, Yemin Lan, Simone S. Riedel, Kazue Kakiuchi, Kotaro Sasaki, Kathrin M. Bernt, Marisa S. Bartolomei, Mengcheng Luo and P. Jeremy Wang, 23 June 2022, Genes & Development.